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含抑肽酶停跳液对体外循环心内直视手术心肌保护及机制的研究
时间：2010-08-24 09:10:58 来源： 作者：
| A Study on the Myocardial Protection Effect of Cardioplegia solution Contain Aprotinin on Patients undergoing Open Heart Surgery with Cardiopulmonary Bypass ZHU Xiao-hong, WU Yanqing, TAN Li-ling,, CHEN Shou-lin , Yu Shuchun, XU Ghou-hai,.Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University.Nanchang.330006.China [Abstract] OBJECTIVE To observe the myocardial protection effect of cardioplegia solution contain aprotinin on patients undergoing open heart surgery with cardiopulmonary bypass .METHODS 20 patients undergoing open heart surgery with cardiopulmonary bypass were randomly divided into two groups:aprotinin group A (n=10) and control group C (n=10), the cardioplegia solution in group A was contained aprotinin 600KIU/ml while the cardioplegia solution in group C were not, Serum samples were collected for measurement of creatine kinase MB(CK-MB), neutrophil elastase (NE)、Endothelin-1 (ET-1),Nitric Oxide(NO) and the time of re-beating,the rate of heart spontaneous re-beating,rate of defibrillation,arrhythmia and dose of cardiac inotropic agents were observed.RESULTS The rate of heart spontaneous re-beating in group A is higher than that in group C, the rate of defibrillation in group A is lower than that in group C,but there was no significance between them(P>0.05) ，the time of re-beating and dose of cardiac inotropic agents are lower in group A than in group C（P<0.05）.CK-MB and NE apparently increased after CPB, ET-1 apparently increased 30 minuters after CPB, CK-MB and ET-1 began to descend until 24h after opening the ascending aorta and NE began descended until 6h after opening the ascending aorta,but the change of CK-MB,ET-1,NE in group A were significantly lower than those in group C(P<0.05).there was no significant difference of NO in group A and C.CONCLUSION Cardioplegia solution contain aprotinin has myocardial protection effect on patients undergoing open heart surgery with cardiopulmonary bypass,the inhibition of the neutrophil elastase release and the protection of the vascular endothelial cell may be its possible mechanisms. [Key words] aprotinin; cardioplegia solution; myocardial ischemia reperfusion injury; myocardial protection; cardiopulmonary bypass; open heart surgery 资料与方法 1.1 一般资料：风湿性瓣膜病拟行单纯人工二尖瓣置换术患者20例,随机分为抑肽酶组和对照组，所有患者年龄50岁以下，体重不低于45kg，心功能Ⅱ～Ⅲ级，射血分数（EF）大于50%，两组病人肝肾功能、电解质及出凝血功能正常，既往无心肌梗死病史,无抑肽酶使用史，非过敏体质患者。两组病人年龄、性别、体重、术前心功能(EF)比较无显著差异。 两组病人年龄、性别、体重、术前心功能(EF)比较(n=10，X±s) 组别 年龄(岁) 性别(男/女) 体重(kg) EF(%) C组 A组 39.3±10.06 41.9±7.34 3/7 4/6 49.7±4.14 51.8±7.45 59.1±3.54 61.8±7.8 1.2 麻醉方法：所有被观察患者均按本院心胸外科常规术前准备和常规二尖瓣置换手术方法处理，术前用药均为杜冷丁50㎎、东莨菪碱0.3术前30分钟肌注，入手术室后行颈内静脉穿刺置管进行静脉输液和监测中心静脉压，桡动脉穿刺置管监测平均动脉压（MAP），使用美国Dash3000型多功能心电监护仪术中监护。麻醉诱导均静脉给予咪唑安定0.1㎎/㎏、芬太尼4-5μg/㎏、依托咪酯0.3㎎/㎏、爱可松0.6㎎/㎏或维库溴铵0.1㎎/㎏完成气管内插管,接英国Blease8500型麻醉机行控制呼吸，采用微量注射泵静脉持续注入异丙酚（3～6㎎/㎏/h）和间断静注芬太尼和爱可松或维库溴铵维持麻醉。 1.3．手术及体外循环方法：正中开胸，3mg/kg肝素抗凝，使用ACT监测仪监测ACT值，转流期间维持ACT﹥750s，CPB结束时用鱼精蛋白1.0～1.2㎎︰1㎎肝素拮抗，使ACT值恢复至术前水平。常规升主动脉、上、下腔静脉插管，采用德国Jostra人工心肺机，西京87型鼓泡式氧合器建立体外循环。预充液为平衡液、血浆代用品和血浆，中度血液稀释度，其中含抑肽酶200万KIU，非搏动性灌注，保持灌流量（Q）2.2～2.6Lmin–1• M–2，维持MAP50～80mmHg，鼻咽温降至34℃时阻断主动脉，采用4:1（4份全血：1份高钾停跳液）含血停跳液（k+ 20mmol/l）经升主动脉顺行灌注和心脏局部低温的方法保护心肌，首次灌注停跳液为15ml/㎏，心脏停跳后每隔20-30分钟灌注首次灌注量的二分之一（k+ 10mmol/l），期间维持中度低温28℃左右，心内操作近结束时开始复温，达34℃时开放主动脉，观察心脏复跳情况，鼻咽温达37℃时停复温，后并行时间不低于主动脉阻断时间的三分之一，血压心率等血流动力学指标平稳后停体外循环。 1.4 实验方法：20例患者按随机原则分为两组，实验组在停跳液500ml中加入抑肽酶150万KIU（相当于600KIU/ml），对照组则不含抑肽酶。 1.5 观察项目 ○1 临床观察指标：心脏停搏期间最低鼻温（T）、体外循环时间（CPB-T）主动脉阻断时间（AT）、开放复跳时间 、心脏自动复跳率、电击除颤复跳率、心率失常发生率、术后24h所需正性肌力药物应用情况及ICU监护时间。 ○2 血液指标：于CPB前（T1）、CPB30min（T2）、主动脉开放后1h（T3）、6h（T4）、24h（T5）从颈内静脉置管中抽血，以测定CK-MB、NE、ET-1和NO的变化。 1.6 检测方法：CK-MB检测采用免疫抑制法，静脉血2ml离心后取上清液在全自动生化分析仪仪上检测，记录数据，结果单位以IU/L表示；NE检测采用酶联免疫法，取静脉血3ml离心3000r/min30min取上清液置-40℃冰箱待测。严格按照NE ELASA试剂盒（TPI公司）说明书操作；ET-1检测：采用放射免疫法，取静脉血3ml置于含有10%EDTA-Na2 30μl和抑肽酶400KIU的抗凝试管中，充分混匀4℃下3000r/min 离心10 min 分离血浆置-70℃冰箱待测，严格按照ET-1放免试剂盒（北京华英生物技术研究所生产）说明书操作；NO检测： 采用硝酸还原酶特异性将NO3-还原为NO2-，用分光光度计测定其浓度，间接反应血浆NO含量，严格按照NO试剂盒（南京建成生物技术研究所生产）说明书操作。 1.7 统计分析：计量资料用均数±标准差表示，利用t检验进行统计学处理，计数资料则用卡方检验作统计分析， P<0.05为差异有显著性意义，P<0.01为差异有非常显著性意义。 结 果 两组患者循环阻断时间(AT)、术中最低鼻咽温、CPB时间(CPB-T)及在ICU监护时间经统计学分析差异均无显著性的意义(P>0.05)见表1。 表1 临床资料(n=10 ,x±s ) 组别 AT(min) CPB-T(min) ICU时间(天) 最低鼻咽温(℃) C组 A组 51.2±10.22 50.3±13.09 80.7±15.2 80.1±20.74 1.85±0.67 2.1±0.57 29.6±0.44 29.3±0.89 为与C组比较,* P<0.05 对照组和抑肽酶组在主动脉开放后心脏自动复跳率分别为70%和90%，电击除颤复跳率分别为30%和10%，两组之间差异无显著性意义(P>0.05)。抑肽酶组开放复跳时间较对照组短，分别为60.7±17.27和104.6±36.66秒，术后24小时多巴胺用量较对照组少，分别为153.1±68.16和218.1±65.98 mg，两者比较差异有显著性意义(P<0.05)，见表2。两组病人均未见明显心率失常及过敏反应等副作用。 表2 临床资料(n=10 ,x±s ) 组别 开放复跳时间(秒) 自动复跳率(%) 电击除颤复跳率(%) 术后24小时多巴胺用量( mg) C组 A组 104.60±36.66 61.70±17.27** 70 90 30 10 218.10±65.98 153.60±68.18* 与C组比较,* P<0.05，** P<0.01 每组手术前CK-MB均在正常范围，围手术期CK-MB明显高于转流前，差异有显著性意义。两组CK-MB浓度在CPB 30分钟时均增高，但两组之间差异无统计学意义。对照组在主动脉开放后1小时、6小时、24小时的CK-MB浓度分别为88.26±11.46IU/L、113.33±14.41IU/L、48.34±6.08IU/L，而抑肽酶组分别为73.33±18.33IU/L、97.16±16.82IU/L、31.67±6.14IU/L，两组比较差异有显著性意义(P<0.05)，两组释放高峰均在主动脉开放后6小时，见表3。 两组中性粒细胞弹性蛋白酶转流期间开始升高，于主动脉开放后1小时达高峰，主动脉开放后6小时开始下降，至主动脉开放后24小时仍明显高于术前水平，与转流前相比差异有显著性意义，实验组和对照组在转流后各时间点中性粒细胞弹性蛋白酶分别为(112.08±14.64 vs 128.76±21.16,124.98±15.89 vs 154.69±22.49,71.15±15.26 vs 99.74±15.80,35.37±11.01 vs 48.14±18.13)，差异均有显著性意义,见表3。 两组病人CPB 30分钟时ET-1呈下降趋势，主动脉开放后1小时、6小时及24小时ET-1显著升高，与转流前比较差异有非常显著性的意义(P<0.01)，实验组和对照组在主动脉开放后各时间点ET-1分别为(69.54±6.47 vs 75.55±4.24,106.38±24.29 vs 129.03±21.27,78.10±15.66 vs 97.33±16.33)，差异均有显著性的意义,见表3。 两组组内不同时点数据虽有升高或降低趋势，但差异无统计学意义，两组间比较CPB 30分钟时对照组NO较实验组降低，两者比较差异有非常显著性意义(P<0.01)，其余各时点变化差异不显著，见表3。 表3 两组病人各时点CK-MB、NE、ET-1、NO的变化(n=10 ,x±s ) 组别 指标 CPB前 CPB30分 主动脉开放后 1小时 6小时 24小时 C组 A组 CK-MB(IU/L) 10.17±6.0 33.96±7.69■ 88.26±11.46■ 113.33±14.14■ 48.34±6.08■ NE(ng/ml) 20.27±6.95 128.76±21.16■ 154.69±22.49■ 99.74±15.80■ 48.14±18.13■ ET-1(pg/ml) NO(µmol/L) CK-MB(IU/L) NE(ng/ml) ET-1(pg/ml) 53.63±6.31 58.83±7.23 8.8±2.59 19.51±6.28 52.96±7.59 49.65±7.95 52.38±3.78 26.72±10.54■ 112.08±14.63**# 45.80±7.91 75.55±4.24■ 57.70±8.99 73.33±18.33*■ 124.98±15.89**■ 69.546.47* 129.02±21.27#63.65±8.50 97.16±16.82*■ 71.51±15.26**■ 106.38±24.29*■ 97.33±16.33■ 58.89±5.33 31.67±6.14**■ 35.37±11.01**# 78.10±15.66*■ NO(µmol/L) 59.68±6.32 58.65±4.11** 54.29±7.01 59.76±11.20 55.08±5.16 与C组比较* P<0.05，** P<0.01 与CPB前比较#（P<0.05，■ P<0.01 病人CPB围手术期血浆ET-1和NO的变化趋势一致，均表现为血浆ET-1增加而NO无明显变化，这提示CPB可致ET-1/NO平衡失调。 NO是内皮源性舒张因子，具有抑制血小板和粒细胞粘附聚集的作用，ET-1是由血管内皮细胞产生的一种血管活性物质，心肌缺血再灌注可触发冠状动脉内皮细胞产生ET-1，引起强烈的冠状血管收缩，加重微血管功能障碍，导致术后心肺功能不全，增加术后并发症和死亡率，因此在心血管CPB手术中，采取保护内皮细胞的治疗措施具有重要的意义。龙村[10]等观察了抑肽酶在CPB中对内皮素和循环内皮细胞的影响，发现CPB血管内皮损伤，大量CEC脱落，同时ET明显增加，抑肽酶对其有明显缓解作用。本组实验结果表明围手术期虽然抑肽酶组血浆ET-1升高，但其变化值较对照组明显减少，差异有显著性，提示含抑肽酶停跳液能一定程度上减轻CPB及缺血再灌注损伤所致的血管内皮细胞损伤，缓解ET-1增加，从而对体外循环心内直视手术中心肌具有保护作用。 本研究中抑肽酶组从其开放复跳时间及术后24小时多巴胺用量、心肌酶CK-MB的释放等方面与对照组比较明显减少，提示将抑肽酶加入停跳液对体外循环心内直视手术心肌具有保护作用，NE、ET-1及NO等的变化提示其可能的机制之一为通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的释放和破坏作用，保护血管内皮细胞从而对心肌起保护作用。 参考文献 1.龙村，邓硕曾.心肌保护的几个热点问题. 《国外医学》麻醉学与复苏分册,1998.19（1）:4-7. 2.Mojoik CF,Levy JH.Aprotinin and systemic inflammatory reponse after cardiopulmonary bypass.Ann Thorac Surg,2001,71 (2):745-754 3.Gurevitch J, Paz Y, Barak J, et al.Role of protease inhibition in myocardial preservation following ischemia and reperfusion. 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