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超短效阿片药与急性耐受性
时间：2010-08-24 09:09:58 来源： 作者：
| Short-acting Opioid and Acute Tolerance Chun-yu LI，Jin-tai JIA Department of Anesthesiology ,Heping’s Hospital, Medical College of Changzhi ,Changzhi 046000，China ABSTRACT Acute tolerance is easily demonstrated with various opioid analgesics, including morphine, sufentanil, and alfentanil. The mechanism of opioid tolerance remains unclear, and it is likely that multiple mechanisms contribute. Remifentanil , a short-acting opioid analgesics with a predictable and rapid recovery, is relatively independent of the dose. This paper reviews the acute tolerance of remifentanil. Key words: short-acting opioid analgesics ；remifentanil; acute tolerance Corresponding author: Chun-yu Li; E-mail:lichunyuhpyy@126.com 大量研究[1-5]证实不同的阿片药物均可产生急性耐受性，包括吗啡、苏芬太尼和阿芬太尼。耐受性的程度似乎与所用阿片药物的作用强度无关，耐受性产生的速度更多依耐于药物的药理特性，尤其是超短效的药物更易产生急性耐受性[1，3]。耐受性产生机制尚未阐明，可能是包括转导系统的去耦联、拮抗镇痛系统、NMDA受体变化和细胞内第二信使系统等多种机制的共同参与[6-10]。现将临床广泛应用的超短效阿片药瑞芬太尼[11]急性耐受性的研究进行综述。 1 急性耐受性概念 药物耐受性（drug tolerance）是机体对药物反应的一种适应性状态和结果。当反复使用某种药物时，机体对该药物的反应性减弱，药学效价降低；为达到与原来相等的反应和药效，就必须逐步增加用药剂量，这种叠加和递增剂量以维持药效作用的现象，称药物耐受性。急性耐受性（acute tolerance）是在用药后很短时间内出现的耐受性。阿片药物的急性耐受性包括镇痛作用和非镇痛作用的急性耐受性。耐受性是药物治疗中的一种常见现象，其发生的机理可因药物性质的不同而异。许多药物可产生耐受性,不同病人对同一药物的感受性，可以有所不同。药物耐受性按其性质分为先天性和后天获得性两种，前者的耐药性可长期保留；后者往往是连续多次用药后发生的，增加剂量后可能达到原有的效应，停止用药后，其耐受性可以逐渐消失，机体恢复到原有的对药物反应水平。因此，用药时应考虑这一问题，来调整病人的药量。不过，大多数药物的常用量，对一般病人还是可以达到治疗效果的。只有少数人需要加大或减少剂量，才能达到治疗效果，增减的量一般不会太大，但也有少数人所需剂量可以相差几十倍。不同的阿片药物临床应用中可产生耐受性，有的还存在交叉耐受现象。 2 超短效阿片药物与急性耐受性 临床上镇痛最常应用的是阿片药物，除了众所周知的副作用外，不同的阿片药物治疗还可产生急性耐受性。近年来研制的新的超短效阿片药瑞芬太尼也可产生急性耐受性。 2.1 支持瑞芬太尼急性耐受性的研究 由于机体对瑞芬太尼的镇痛作用能迅速产生急性耐受，但对其非镇痛作用是否也能产生急性耐受尚不清楚。Hayashida M[12]等在兔模型进行了瑞芬太尼连续输注后镇痛和非镇痛作用的急性耐受性研究。将10只新西兰大白兔行气管切开和动静脉置管后置于吊架上，允许肢体自由活动。兔子保持清醒并有自主呼吸，以0.3µg/kg/min输注速率静脉输注瑞芬太尼360分钟。其间观察镇静/镇痛和呼吸循环指标，包括记录对夹闭前爪无反应（无反应兔）的动物数目，引起抬头反应所需的皮下电刺激阈值（HLT:致痛/唤醒阈）以及引起躲避反应所需的皮下电刺激阈值（EMT:疼痛耐受阈值）。结果显示输注瑞芬太尼后60-120min，无反应兔数目、HLT、EMT和PaCO2明显增加，而血压、心率和呼吸频率则降低。此后，即使持续输注该药，所有指标均回落至输注前水平。研究提示持续、稳定的输注速率输注瑞芬太尼可在很短时间内产生急性耐受性，不仅可产生镇痛急性耐受性，而且还可在不同时间段产生循环呼吸的急性耐受性。 术中给予阿片类药物有利于术后疼痛的预处理，并可产生有害的急性耐受性。Hood DD等[13]报道在自愿者停止静脉内输注瑞芬太尼可产生辣椒素诱导的痛觉过敏。通过在10位健康自愿者应用一种稳定痛觉过敏模型，观察给予阿片类药一段时间后是否在人类引起痛觉过敏，在局部应用辣椒素加间断加热诱导区域机械痛觉过敏。计算机控制静脉输注瑞芬太尼血浆浓度靶控，可减少70%有害热刺激所致的疼痛，并保持此水平60-100min。瑞芬太尼输注期间和输注后测量痛觉过敏的区域。瑞芬太尼（靶控浓度3.1±1.2ng/mL）输注期间可分别减少痛觉过敏和allodynia区域33%±31%和65%±28%(P< 0.05)。停止输注瑞芬太尼后痛觉过敏和allodynia的区域可连续放大4小时，分别为180%±47%和180%±86%。研究证明停止阿片类药物输注，可使超敏性增强维持数小时；如果在术中应用，术后镇痛需要增加阿片类药的用量，与抑制疼痛相比，它可增强术后疼痛。 目前对瑞芬太尼急性耐受性存在争论。耐受性的产生可使阿片类药物的效能降低或需增加药物剂量来维持其效能。耐受性的产生主要与阿片类药物的药代动力学有关，如瑞芬太尼持续输注超过3小时或给予大剂量后其时量半衰期短。Calderon E[14]等对持续输注瑞芬太尼后选择性的急性耐受性进行了研究。报道了3例瑞芬太尼(0.8-1.25 µg/kg/min)持续输注3小时以上急诊手术麻醉的病人，在停止吸入麻醉后，待病人意识和自主呼吸恢复，无痛状态下，瑞芬太尼以0.8µg/kg/min速率输注，结果显示存在与瑞芬太尼剂量相关的通气抑制、呼吸暂停和显著镇静。提示通气抑制和镇静作用可能是产生了选择性的急性耐受性，对瑞芬太尼的镇痛作用没有影响。 阿片类药物急性耐受性的快速产生在动物已被确认，多数很可能是在应用大剂量短效阿片类药物时产生。Guignard B[15]等通过术中应用瑞芬太尼麻醉观察术后是否疼痛加剧和吗啡用量增加，研究术中应用瑞芬太尼的急性耐受性。随机选取50例择期腹部手术的成年病人，麻醉分为R组（地氟烷维持0.5MAC调节瑞芬太尼的输注速率）和D组（瑞芬太尼以0.1ug/kg /min恒速输注依反应调节地氟烷）两组。所有病人在手术结束前40分钟单次给予吗啡0.15 mg/kg。麻醉后监护护士根据病人的反应双盲调节吗啡用量，随后双盲控制各自的吗啡用量，并记录术后24小时的疼痛评分和吗啡总的用量。结果显示R组平均输注速率为0.3µg/kg/min，较D组显著增高；两组血流动力学反应相似；R组术后疼痛评分显著增加,对吗啡的需求时间较D组显著提前，术后第一个24小时吗啡用量几乎是D组的两倍多[R组：59mg(25-75% interquartile range,43-71)；D组：32mg(25-75% interquartile range, 19-59)；P< 0.01]。研究证明术中大剂量应用瑞芬太尼与术后疼痛加剧和吗啡用量增加相关，提示瑞芬太尼可引起镇痛作用的急性耐受性和痛觉敏感。 瑞芬太尼是一种新的短效、快速代谢的阿片类药。由于瑞芬太尼在血液和组织中经非特异性胆碱酯酶分解代谢，动静脉瑞芬太尼浓度存在差异，这种差异的药代动力学和药效动力学的参数是否可用于评价瑞芬太尼的急性耐受性。 Hermann DJ[16]等通过动静脉血标本的瑞芬太尼药代动力学和药效动力学特性对急性耐受性进行了研究。选取10例健康女性自愿者，瑞芬太尼以3µg/kg/min的速率静脉输注10min，给药期间和给药后分别从动静脉内连续抽取血标本，同时进行脑电频谱测量观察阿片类药的影响。结果显示瑞芬太尼输注期间静脉内血药浓度比动脉内更低；动静脉内瑞芬太尼的药代动力学参数有显著差异。通过脑电图来划分动脉内瑞芬太尼浓度时，发现了一个典型的反时针方向的滞后环，提示在浓度和效应间存在时间滞后现象；而静脉血药物浓度产生一个顺时针方向的滞后环，可能提示急性耐受性的产生。研究提示如果单用静脉血标本研究，就很容易推断出如急性耐受性产生这样不适当的结论。当所设计的研究去测量浓度与效应关系的急性时间过程（如非稳态）时，所采取血标本对药代动力学和药效动力学特性的可能影响需小心考虑，尤其是动静脉药物浓度存在显著差异时。 为了证明瑞芬太尼在靶控输注时是否可产生急性耐受性，Vinik HR[17]等对瑞芬太尼输注期间产生快速镇痛耐受性进行研究，确认在人静脉输注瑞芬太尼是否可产生急性耐受性的镇痛作用。在13例自愿者，以0.1µg/kg/min的稳定速率持续输注瑞芬太尼4小时，应用温度（2℃的水）和有害的机械刺激（压力）来评估瑞芬太尼的镇痛作用，瑞芬太尼稳定速率输注可使两种试验所检测的疼痛耐受性增加三倍。在60-90分钟镇痛作用达最大值，随后，尽管瑞芬太尼维持稳定的数注速率，但其镇痛作用逐渐减小，在输注3小时后，镇痛作用仅为最大值的1/4。输注期间，使用温度检测急性耐受性50%的恢复时间为129±27 min ，使用压力检测急性耐受性50%的恢复时间为138±39 min。证明瑞芬太尼在靶控输注时也可产生急性耐受性。提示瑞芬太尼输注期间镇痛作用的耐受性发展很快，并且阿片类药物进行靶控麻醉与镇痛作用的耐受性产生存在相关性。Delvaux B[18]等报道了在ICU长期应用瑞芬太尼镇静可产生耐受性和急性停药综合症。Hansen EG[19]等的研究提示大剂量瑞芬太尼可增加全麻复合硬膜外的效果，并可诱发腹部大手术后阿片诱导的高痛觉敏感或临床上的急性阿片耐受。 21. Cortinez LI, Brandes V, Munoz HR, et al.No clinical evidence of acute opioid tolerance after remifentanil-based anaesthesia.Br J Anaesth,2001,87(6):866-869. 22. Schraag S, Checketts MR, Kenny GN. Lack of rapid development of opioid tolerance during alfentanil and remifentanil infusions for postoperative pain.Anesth Analg, 1999,89(3):753-757. 23. Lee LH, Irwin MG, Lui SK. Intraoperative remifentanil infusion does not increase postoperative opioid consumption compared with 70% nitrous oxide. Anesthesiology,2005,103(6):1314-1315. 24. Luginbuhl M, Gerber A, Schnider TW, et al.Modulation of remifentanil-induced analgesia, hyperalgesia, and tolerance by small-dose ketamine in humans.Anesth Analg,2003,96(3):726-732. 25. Yu C, Luo YL, Xiao SS,et al. Comparison of the suppressive effects of tramadol and low-dose ketamine on the patients with postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anaesthesia. Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi,2005,23(5):404-406. 26. Ganne O, Abisseror M, Menault P,et al. Low-dose ketamine failed to spare morphine after a remifentanil-based anaesthesia for ear, nose and throat surgery. Eur J Anaesthesiol,2005,22(6):426-430. |
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