重症胰腺炎的发病机制及治疗进展
　　一、重症胰腺炎的发病机制
　　重症胰腺炎是一多因素、累及多环节的疾病，其发病机制十分复杂。重症胰腺炎发生过程中，首先是几种致病因素联合引起胰腺腺泡的损伤。如微小结石、胆固醇结晶或胆泥阻塞胰管或胆胰管共同通道，引起胰管梗阻和胆汁返流；高脂、高蛋白质食物刺激缩胆囊素（CCK）的释放，激活胰蛋白酶，转而又激活胰腺的其他酶，同时，细胞内溶酶体酶释放，引起胰腺的自身消化；乙醇对胰腺腺泡也有多种损害作用，并促进Oddi扩约肌，缺血可使胰腺腺泡细胞对酶的降解性损伤更为易感。胰腺腺泡损伤后，释放多种受激活的胰酶及炎症细胞因子，有多种细胞的过度激活和相互作用，产生氧自由基和炎症介质引起胰腺的血管通透性增加，最后导致了重症胰腺的发生 资料来源 :医 学 教 育网 。 医学 教育网搜集整理
　　重症胰腺炎患者的细胞免疫功能有减退，其CD4及CD8淋巴细胞有明显减少，但CD4/CD8细胞的比值无变化。更由于PAF使肠管通透性增加，上皮屏障功能的丢失，细菌菌丛从结肠移位至肠系膜淋巴结、腹腔和血循环，再从这些部位到达胰腺引起感染。感染又激活巨噬细胞引起高细胞因子血症，在内毒素、TNF-α及IL-1的诱导下，IL-6、IL-8再度被释放，IL-8趋化吸引更多的中性粒细胞积聚于胰腺、肺及其他主要器官组织内。又由于内源性超氧化物歧化酶的不足，谷胱甘肽的缺失，各种氧自由基破坏细胞浆膜、质膜、微器；释放促凝血因子引起凝血、纤溶的连锁反应；以及产生花生四烯酸代谢产物的炎症递质。加以中性粒细胞弹力酶更具破坏性，造成多器官功能衰竭。有研究发现重症胰腺炎器官衰竭和血浆中中性粒细胞弹力酶更具破坏性，造成多器官功能衰竭。有研究发现重症胰腺炎器官衰竭和血浆中中性粒细胞弹力酶的水平呈正相关，这就是近年来提出的第二次打击学说。
　　重症胰腺炎常合并多器官功能衰竭如感染、成人呼吸窘迫综合征、心律紊乱、代谢紊乱、弥漫性血管内凝血、胰性脑病等。其发病机制各不相同。肺间质水肿和成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndome, ARDS）主要是多因素引起：⑴磷脂酶A（PLA）由循环抵达肺，破坏II型肺上皮细胞，使表面张力活性物质不能产生；⑵同时巨噬细胞发生空泡化，失去吞噬和消化蛋白酶及纤维蛋白的清除能力；⑶中性粒细胞受趋化在肺内积聚，释出破坏肺组织的弹力酶和氧自由基；⑷PAF受PLA激活，损伤内皮细胞，增加血管通透性，引起缺血，导致肺间质水肿及ARDS。弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）是由于大量腹腔和腹膜后渗液，低白蛋白血症，低血容量性休克，未适时地补充胶体物质导致血液浓缩、血细胞比容增加，微循环血流淤滞，凝血-纤溶系统失平衡之故，可有D-二聚体、纤维蛋白降解产物变化。胰性脑病主要是PLA引起脑灰、白质脱髓鞘作用所致，PAF引起脑血管通透性增加，血管内渗透压低，容易发生弥漫性脑水肿。年轻病人治疗后能恢复不留后遗症，但老年病人已有腔隙性脑梗死灶者容易产生意识不全清的后遗症。感染性坏死、胰腺脓肿，前者常发生于起病2周后，后者发生于起病后4或5周之后。感染的细菌常为肠道杆菌和球菌。大肠杆菌源于结肠、胆道、尿道、呼吸道，血行性为主要途径，表葡菌菌血症来源于静脉插管与导尿管。胰腺脓肿很少含坏死组织，常为纯脓液。
　　二、重症胰腺炎的治疗
　　关于重症胰腺炎的治疗国内外已达到共识，即坏死不并发感染者应作内科保守治疗，一旦疑有感染性坏死应作细针穿刺抽吸作细菌涂片与培养，然后根据病变的广泛度及抗生素能否控制感染，决定是否手术扩创。由于感染性坏死与胰腺脓肿发生在起病几周后，有足够时间采取预防措施来防止其发生，因此真正需要手术者只是极少数。所以重症胰腺炎应先收入消化科进行抢救。

目前监护、禁食、胃肠减压、止痛、补充水电解质、纠正酸碱平衡失调、预防治疗感染、抑制胃液胰液的分泌及中药治疗等仍是治疗重症胰腺炎的重要综合措施。 资料来源 :医 学 教 育网
　 ［一］监护：
　　对重症胰腺炎患者应加强护理与观察，可置于ICU予以重点监护。密切关注患者的生命体征，及时给予针对性处理。应定时观察并记录体温、脉搏、呼吸、血压及尿量，每天至少检查2~3次腹部体征，记录压痛的部位及范围，有无反跳痛及腹水等。
　 ［二］解痉、镇痛：
　　腹痛可使胰腺分泌增加，加重Oddi括约肌痉挛，使已存在的胰管、胆管内高压进一步升高，剧烈腹痛可引起或加重休克，还可能导致胰-心反射，发生猝死。因此，迅速而有效地缓解腹痛十分重要。疼痛剧烈而又无腹肌紧张者可给予哌替啶50mg、阿托品0.5mg，肌肉注射，以防哌替啶引起Oddi扩约肌痉挛。目前认为，最有效的止痛方法是疼痛自控疗法或控制性麻醉（patient controlled anesthesia,PCA），即硬脑膜外给予长效止痛药布比卡因持续滴注，这种麻醉止痛效果确实，能阻滞传人神经的两条通道。另剧报道，胆源性急性胰腺炎的早期血镁浓度明显下降，镁有解痉、镇痛、保钾和保护细胞膜、抗凝、抗氧化等作用。因此，可静脉推注硫酸镁1-2g，每天2~3次，效果良好。 资料来源 :医 学 教 育网
　 ［三］补充血容量，纠正低蛋白血症，维持水、电解质平衡
　　由于血管通透性增加，血浆不断渗漏至腹腔，胰周、腹膜后间隙，许多介质在腹腔内积聚引起腹膜炎、低血容量、低血压甚至休克，补充血容量是早期的重要治疗措施。起病之初即应补充血浆400~600ml，以后每日200ml直至血流动力学稳定，表现为脉搏强和脉率恢复正常。大量血浆蛋白质漏失可有低白蛋白血症，单纯补充晶体液会导致心肺并发症，需一定的胶：晶体比例，每日输注白蛋白10g。晶体液以平衡液为宜，也补林格液、5%葡萄糖液及氯化钾，维持体液、电解质及渗透压于正常平衡状态。补液量开始时3000~4000ml，第一天甚至更多，总之以后补液量调整以舌面滋润为度，这是对胰腺本身及其他主要器官提供充足灌注量的保证，是防止胰腺坏死和预防急性肾功能不全的重要措施。每补给氯化钾3.0g，血钙低时可用10%葡萄糖酸钙溶液10~30ml/d加入适量葡萄糖液静脉推注或滴注。代谢性酸中毒时，应酌情给予5%NaHCO3溶液静脉输注。在纠正水、电解质紊乱时，最初补液不能过分强调热量的供应，以免造成高渗性脱水。出现胰性脑病时要及时检查眼底，采取降低脑压的治疗措施。
　 ［四］抑制胰酶分泌和胰酶活性
　　禁食和胃肠减压是减少胰液分泌的重要措施，其目的在于减少食物与胃酸刺激胰液分泌，并减轻呕吐与腹胀。重症胰腺炎患者需禁食2周以上，同时应插鼻胃管进行持续胃肠减压。
　　目前临床上常采用的8肽生长抑素类似物奥曲肽（善宁）或14肽生长抑素施他宁治疗重症胰腺炎。有证明人体在消化间期仍有胰酶的释放，未受损伤的腺泡细胞仍有分泌胰酶的功能。善宁和施他宁均抑制胰酶的分泌，对胰腺细胞有保护作用，可刺激单核巨噬细胞系统而增加吞噬功能，抑制炎性介质如IL-6、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、IL-1b和IL-12及血小板活化因子等的释放，防止全身炎症性反应综合征的发生；柴芍承气汤抑制胰酶的活性，生大黄可稳定溶酶体膜，两者合用可协同作用，可减少胰腺的自身消化。此外，善宁和施他宁还抑制胃泌素泌酸，抑制CCK的释放，减少对胰酶的分泌刺激。
抑肽酶理论上可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶及纤溶酶等活性，早期报道在重症胰腺炎的早期，持续大剂量静脉滴注（10万~30万u）有一定疗效，但其不良反应较大，且进一步研究显示该药不能减少胰腺炎的并发症和病死率，目前已较少应用。
　　加贝酯为非肽类化学合成的蛋白酶抑制物，能有效地抑制胰蛋白酶、磷脂酶A（PLA2）和纤溶酶等的活性，对胰腺炎有一定的疗效，常用剂量为每日100~300mg，静脉滴注。该药能引起低血压、静脉炎等不良反应。
　　抗胆碱能药物阿托品、山莨菪碱（654-2）等，理论上能减少胰腺分泌，实际并无肯定疗效，且不良反应，如肠麻痹、尿潴留、心动过速等多见，故临床上已不常用。
　 ［五］改善胰腺的微循环，抑制胰腺及肺、脑、腹膜的血管通透性
　　右旋糖苷40可补充血容量，更能改善微循环，稀释血液，改善器官灌注，防止高凝状态的发生。丹参注射液抑制血小板凝聚，降低血粘度，有轻度抗凝作用。另外，它还是一种有效的自由基清除剂，能有效地抑制丙二醛导致的脂质过氧化物生成，保护超氧化物歧化酶及谷胱甘肽氧化酶的活性。丹参还有抑制TNF-α活性，减轻胰腺腺泡的钙超载的钙通道阻滞剂作用，后一作用也能改善胰腺的微循环。生大黄抑制血管通透性，对肺、脑的并发症也有预防作用。
　 ［六］联合应用抗生素预防和治疗感染
　　重症胰腺炎发生后感染率迅速上升，尤其是50岁以上的患者免疫功能减退更易于发生感染。感染已成为重症胰腺炎患者的主要死亡原因，因此使用抗生素十分必要。重症胰腺炎的感染常源起于肠管屏障功能失常的肠菌移位，因此多为自身肠道细菌。抗生素的选择应采用亲脂性和离子化率在碱性pH液中稳定及穿透性强者，喹诺酮类属此。它们通过血/胰屏障经细胞-细胞交通或经细胞旁或胰管进入坏死出血区。炎症、缺血可减低组织内抗生素浓度，但不影响其穿透力。由于喹诺酮类不能反弥散入血浆，因此在胰组织内浓度较高，多次给药后胰组织内浓度反高于血清。另外，它对革兰阴性杆菌还有后续作用。氨基糖甙类穿透力低，泰能通过弥散进入胰液，它和美洛西林在坏死液中的浓度比坏死组织中高。而甲硝唑为小分子、弱碱性，穿透力强，因此临床上多选用环丙沙星、氧氟沙星或泰能，并与甲硝唑合用。
　 ［七］中药治疗
　　中西医结合治疗重症胰腺炎是我国急诊医学的一大优势，已取得显著成绩，使重症胰腺炎的死亡率降至16.6%。近年来的研究证实，许多中药如大黄、丹参等可抑制多种胰酶活性，保护胰腺细胞，改善胰腺微循环及腹腔脏器的血液供应；能改善胰腺炎的病情，减少并发症，降低死亡率。常用的方剂有清胰汤、柴芍承气汤等。文献报道大黄可减轻胰腺出血和坏死的程度，具有抑酶、抑菌、导泻、解除Oddi扩约肌痉挛、恢复肠蠕动、保护肠粘膜屏障的功能，减少肠源性感染及肠源性内毒素血症的发生。生大黄还有广谱抗菌作用，敏感的细菌有大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌和脆弱类杆菌。黄芩对链球菌、金葡菌有效。大黄还降低中枢神经系统内PGE活性，和柴胡、黄芩一起有解热作用。
　 ［八］营养支持
　　对重症胰腺炎患者的营养支持非常重要，因为患者常禁食数周，而机体有处于高分解代谢状态，加上大量血浆外渗及可能存在的感染等，若无足够能量及合理营养素的供应，对病体的康复极为不利。在重症胰腺炎早期多选用全胃肠外营养（TPN），此法可减少胰腺分泌，补充机体代谢的需要，增强患者的免疫功能；还可作为外科的术前准备、逆转营养不良和促进胰瘘自发关闭。在营养素底物的搭配上，通常以脂肪乳剂供应总热量的60%，氨基酸供应10%，葡萄糖供应30%。三种营养成分经三通管混合后从静脉输入。在应用脂肪乳剂前，应检测血脂和脂肪廓清试验，若血清三酰甘油超过5.5mmol/L者应慎用。
[九］腹腔灌洗
　　腹腔灌洗是抢救急性出血坏死性胰腺炎的重要措施，对阻止病情发展、缓解症状、减少并发症和降低病死率具有十分重要的意义。腹腔灌洗的目的在于清除腹腔内的渗出液、各种活性酶、血管活性物质和细菌及其毒素。灌洗常采用腹膜透析法。灌洗越早效果越好，一般宜在确诊后48小时内进行。灌洗要充分，应洗净腹腔中的渗出液和坏死组织碎屑。灌洗时间通常不少于5天。灌洗终止的指征：症状体征消失；血生化指标正常；放出的灌洗液清亮，化验结果正常。为慎重起见可停止灌洗闭管观察1天，若病情稳定再拔管。
　 ［十］内镜治疗
　　近20年来，已对重症胆源性胰腺炎早期内镜治疗达成共识。内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）和十二指肠乳头切开（EST）取石、碎石，可清除胆道结石，减少胰-胆管返流，使胰-胆管压力迅速下降，成功率达90%以上。随着胆道结石的清除，腹痛等症状随之缓解，并发症减少，病死率降低，其疗效优于传统的常规治疗。Fan等对37例急诊ERCP显示胆总管结石的胰腺炎患者行EST取石，并与常规治疗比较，结果显示内镜介入治疗使重症胰腺炎发生率由54%降至13%，病死率由18%降至3%。ERCP与EST治疗胆源性胰腺炎的安全性较好，很少会加重胰腺炎或诱发胆管炎、出血及穿孔，且可重复进行。
　 ［十一］皮质类固醇治疗
　　对肾上腺皮质类固醇应用的利弊仍有争议。目前多数学者认为，轻症胰腺炎患者不宜应用皮质类固醇，但对重症胰腺炎患者可短期大剂量应用。应用适应症为：中毒症状明显、严重的呼吸困难尤其是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、有肾上腺皮质功能减退的征象、合并心脏损伤等。必须在有效的抗生素保护下应用皮质类固醇，以免感染扩散。有弥散性血管内凝血（DIC）表现、疑有应激性溃疡伴大出血及严重真菌感染的患者禁用皮质类固醇。最近报道，用生长激素联合生长抑素治疗重症急性胰腺炎，取得满意疗效，能明显缩短住院时间，减少治疗费用，且在治疗过程中未见明显的不良反应。联合治疗可依靠从多水平阻断急性胰腺炎时过度释放的炎症介质，而生长激素的促进蛋白质合成作用可减少肠外营养时对热能的摄入，并促进胃肠道粘膜的生长和分化，维持肠道的屏障功能，防止细菌和毒素移位。
　 ［十二］手术治疗
　　坏死性胰腺炎的手术治疗必需掌握指征和时机。手术指征有：胰腺坏死组织继发感染、胰腺脓肿的形成、内镜治疗失败或积极的内科治疗后胰腺炎病情仍恶化等。手术方法及范围应根据患者的全身情况及胰腺病变而定。常用的手术方法有胰腺被膜切开引流减压术、坏死组织清除术、规则性胰腺切除术或规则性胰腺切除术联合坏死组织清除术等。
　　重症胰腺炎的治疗，应根据Balthazaar的CT分级制订治疗方案，对D级和E级或已有多个器官损害征象者，应早期联用多种措施。

参考文献：
　 1 Lerch MM, Saluga AK, Runzi M, et al. Pancreatic duct obstruction trigger acute necrotizing pancreatitis in the opposum. Gastroenterology, 1993,104:853-861

　 2 Ros E, Navarro S, Bru C,et al. Acute pancreatitisrevention of relapse of cholecystectomy or ursodeoxycholic acid therapy. Gastroenterology, 1991,111:1701-1709
　 3 Lee SP, Nichollas HZ, Parks HZ. Biliary sludge as a cause of acute pancreatitis. New Engl J Med, 1992,326:585-593
　 4 Yamada T. Textbook of Gastroenterology 2nd Edn Vol 2. Philadelpfia:JB Lippincott,1995,2065-2 071
　 5 Siech M, Weber H, Letko G, et al. Similar morphological and intracellular biochemical changes in alcoholic acute pancreatitis and ischemic acute pancreatitis in rats. Pancreas, 1997, 14:32-38
　 6 Widdleson AL, Cunningham S. Immune function early in acute pancreatitis. Brit J Surg,1996,　 83:633-636
　 7 Anderson R,Wang XD, Sun ZW, et al. Effect of a platelet-activating factor antagonist on pancreatitis-associated gut barrier-dysfunction in rats. Pancreas, 1998,17:107-119
　 8 Rinderknecht H. Fatal pancreatitis, a concequence of excessive leukocyte stimulation. Int J Pancreatol, 1988,3:105-112
　 9 Ogawa M. Acte pancreatitis and cytokines:“Second attack”by septic complications lead to organ failure. Pancreas, 1998,16:312-315
　 10 王兴鹏. 重视肠道衰竭在重症急性胰腺炎发病中的作用. 中华消化杂志，2002，22：1-2
　 11 巫协宁. 重症胰腺炎的发病机制. 中华消化杂志，1999，19：335-338
　 12 巫协宁. 重症胰腺炎的发病机制和治疗. 消化病学新理论与新技术，上海科技教育出版社，1999，477-487
　 13 王崇文. 重症急性胰腺炎的若干进展. 消化系疾病诊治进展，江西科学技术出版社，1999，1-18
　 14 巫协宁. 重症胰腺炎的治疗. 消化病现代治疗， 上海科技教育出版社，2001，566-572
。
 
 
                                                                    文章来自：  医学教育版