2003年《内科学文献》上发表了凯泽（Kaiser）等的荟萃分析，认为奥司他韦可以降低流感相关下呼吸道并发症、减少抗生素应用、缩短住院时间。这一研究成为后来人们制订指南时的重要依据。但近期《英国医学杂志》（BMJ 2009，339：b5106）上在线发表的另一篇荟萃分析却未能重复此前的结论。

    荟萃分析：奥司他韦不减少“甲流”并发症

    2003年Kaiser等的研究[Arch Intern Med 2003，163（14）：1667]纳入了10项双盲安慰剂对照试验，包括3564名13-97岁的参与者，发现奥司他韦使抗生素应用减少26.7%，使流感相关的下呼吸道并发症所致抗生素应用减少55%，使高危患者下呼吸道并发症减少了34%，使住院患者减少了59%。

    但近日意大利学者杰弗逊（Jefferson）等Cochrane合作组成员进行的荟萃分析却未能重复上述结果。Jefferson等纳入当前注册的有关神经氨酸酶抑制剂治疗自然暴露于流感的无基础疾病者的随机安慰剂对照研究，分析该药物预防性应用和治疗的效果，以及相关不良反应。

    结果发现，神经氨酸酶抑制剂奥司他韦治疗可以缓解流感样症状（HR=1.20），但是排除了8项未发表的研究之后，奥司他韦并不能减少流感相关的下呼吸道并发症（RR=0.55）。根据试验证据，奥司他韦可导致恶心（OR=1.79），引起其他罕见不良事件的证据不足，但不排除漏报的可能。

    Jefferson等特别指出，目前关于奥司他韦对流感并发症有效性的数据大多来自Kaiser等的荟萃分析。该分析纳入了10项试验，其中只有2项是至今已发表的。因此，研究者只得排除了当时Kaiser等纳入的那8项未发表的研究。

    该荟萃分析的发表立即引发了杂志、专家和药品生产厂商的激烈讨论，在BMJ上同期发表了多篇相关文章。

    杂志述评：需要原始数据

    在该杂志同期发表的述评中，编辑戈德利（Godlee）等指出，该荟萃分析认为当前证据无法证实奥司他韦可减少H1N1流感并发症，其结论与英国国家卫生与临床评价研究所（NICE）和美国食品与药物管理局（FDA）认为的“奥司他韦对H1N1流感并发症的作用证据不足”一致。

    Godlee等认为，奥司他韦对H1N1流感并发症的作用，已经不再仅仅关乎一个公司的商业利益，或某些个人的研究成果，而是关乎全球公众的公共卫生资源是否得到合理应用。因为许多国家储备该药品是基于其可干预重症病例、降低住院率等证据，显然目前这些证据尚不充分。此时，药品制造商罗氏公司是否应该公开相关临床试验中的原始数据？是否应该让独立的学术团体去分析其数据并作出科学结论？

    罗氏公司：关键数据和研究提要已公布

    针对杂志的提问，罗氏公司近日撰文回应，表示罗氏公司一向欢迎各方独立学术团体分析他们的数据，得出公正、科学的结论。因为历史原因，之前荟萃分析所需的临床试验原始数据在当时是不需提供的。自从Jefferson联络他们时，罗氏就同意在学术界普遍认可的保密协定下提供试验的原始数据，只是Jefferson没有接受那些条款。现在罗氏公司已经依据相关规定在其网站公布了未发表试验的提要和关键数据，稍后也会以密码登录的方式公布这些试验的全部数据。

    欧、美药监部门结论不一致

    实际上，各地政府机构对奥司他韦是否减少H1N1并发症的看法也不一致。根据欧洲药物管理局（EMEA）今年的公告，奥司他韦可以减少并发症危险。公告中说，奥司他韦可以使成人和青少年下呼吸道感染相关的抗生素用量从安慰剂组的12.7%（135例/1063例）减少到治疗组的8.6%（116例/1350例），差异显著（P=0.0012）。

    但美国FDA却认为，在流感病程中，严重细菌感染可以流感样症状为开端，也可能成为流感的并发症，应用奥司他韦未能减少这样的并发症。

    观察性研究未能说明问题

    罗氏公司近日还提供了一系列观察性研究，声称这些研究的结果都支持奥司他韦能减少H1N1流感并发症。排除观察性研究本身的缺陷，受邀评估这些观察性研究的英国伯明翰大学流行病学专家弗里曼特尔（Freemantle）教授认为，这些观察性研究本身在纳入人群标准、终点指标、统计学分析上存在不同程度的问题，例如，接受其他抗病毒药物的患者以及流感发生2天后才开始服用奥司他韦的患者未被纳入研究，有些患者甚至被纳入了多个研究等。另外，这些研究对纳入患者基线信息和共患病情况的描述也不具体。

    综合其结论，奥司他韦可能减少其他状况良好的H1N1感染者发生肺炎的可能性，但其绝对益处较小。考虑到该药物的广泛使用，其副作用和安全性应该被更多研究关注。

    专家：奥司他韦临床价值不应被否认

    面对权威杂志和专家的质疑、纷繁复杂的研究，以及结论不一致的官方推荐，人们该如何认识奥司他韦的临床作用和临床价值？我们连线了北京朝阳医院感染和临床微生物科曹彬医师，他作为第一作者近日在《新英格兰医学杂志》发表了关于H1N1患者临床特征的文章（见链接）。

    曹彬医师谈到，其实目前的证据确实不足以证实奥司他韦能减少H1N1流感的并发症。今年8月WHO流感抗病毒药物治疗指南中也提到在重症和危重症H1N1流感患者中应用奥司他韦的证据级别较低。因此可以说，对奥司他韦对并发症作用的“质疑”并不存在——因为当前的主流观点并未认为奥司他韦可以减少H1N1流感的并发症。

    但并不能因此就否认奥司他韦对流感治疗的临床价值。曹医师指出，虽然临床证据级别较低，但是对于甲型H1N1 流感重症病例，以及季节性流感和人感染高致病性禽流感（H5N1）重症病人，WHO 和美国CDC 指南均推荐早期应用神经氨酸酶抑制剂奥司他韦或扎纳米韦进行治疗；对于甲型H1N1高危人群，也推荐早期应用奥司他韦。但对于既不是高危人群，又不是重症病例的甲型H1N1 流感病毒感染者， 即使有发热（38℃~40℃），也不推荐使用奥司他韦。

    曹医师强调，在治疗甲型H1N1流感重症和并发症时，早期抗病毒治疗只是一个方面，“综合救治”更加重要。在实际救治成功的病例中，氧疗、机械通气、维持酸碱和水电解质平衡、及时纠正感染性休克等措施往往得到了综合应用。（文/阿信 图/梁毅）

    相关链接

    北京朝阳医院感染和临床微生物科曹彬等于2009年12月9日在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上在线发表论著文章，描述了我国2009 H1N1流感患者的临床特征，主要结果如下：

     甲型H1N1流感病毒感染的平均潜伏期为2天（1~7天）；

     患者最为普遍的症状为发热（67.4%）及咳嗽（69.5%）；

     发热通常持续3天左右（1~11天）；

     淋巴细胞减少症在成人（68.1%）及儿童（92.3%）患者中普遍发生，通常在患病后第2天出现，6~9天恢复；

     年龄小于14岁、男性、症状发生48小时后才接受奥司他韦治疗均为病毒核酸持续检测阳性的独立危险因素。

    研究者认为，中国大陆早期甲型H1N1病毒感染患者多为轻症病例，及时应用抗病毒药物奥司他韦治疗可有效减少病毒持续时间、缩短病程。

                            文章来自：医学论坛报