A CKD患者肾功能下降增加多重疾病风险

    国内流行病学调查资料显示，我国成人慢性肾脏病（CKD）患病率高达10.10%~13.57%，对该人群进行早期干预，阻止肾功能恶化是肾内科医务人员的重要任务【1】。

    CKD患者肾功能持续下降，不仅使患者最终进入终末期肾病（ESRD），而且显著增加患者心血管疾病（CVD）及肺炎等非CVD的患病率和死亡率。

    进入ESRD的风险

     2009年欧洲学者发表了对HUNT2 研究（1995-1997年对挪威65589位成人的CKD筛查研究）的追踪调查报告，在筛查10.3年后上述人群中124人进入ESRD。多变量生存分析发现，估算的肾小球滤过率（eGFR）降低和白蛋白尿（检测尿白蛋白/肌酐比值）是进展至ESRD的独立强危险因素。eGFR为45~59、30~44及15~29 ml/min·1.73m2时，进展至ESRD的风险比分别为6.7、18.8及65.7；微量蛋白尿和显性白蛋白尿的相应风险比分别为13.0和47.2。若能联合分析eGFR及白蛋白尿，预测ESRD发生的精确度会更高 【2】。

    发生心血管并发症的风险

    2009年发表的ARIC研究对美国4个社区的13029位中年人（45～64岁）进行了3年及9年追踪调查，以了解eGFR变化与冠心病及全因死亡的关系。按eGFR变化情况将受试者等分成4组（Q1~Q4），其中Q1组肾功能恶化最快，而Q3组肾功能相对稳定。追踪观察3年时，与Q3组（eGFR每年下降0.47%~0.33%）相比，Q1组（eGFR每年下降52.76%~5.65%）的冠心病风险比为1.30，全因死亡风险比为1.22；其中GKD 3期（eGFR为30~59 ml/min·1.73m2）患者的上述风险比更高，分别为1.47和4.69。追踪观察9年时所获结果，基本与3年时相似。以上结果表明，eGFR下降增加了冠心病及全因死亡风险【3】。

    发生肺炎并发症的风险

     国内外研究资料均显示，约1/2的ESRD患者死于CVD，因此之前对CKD患者的CVD并发症研究较多，而非CVD并发症方面的研究却很少。可喜的是，2009年加拿大学者发表了CKD与肺炎住院及死亡关系的研究报告。这项回顾性研究显示，随着eGFR下降，患者肺炎住院风险比和死亡率明显升高：在18~54岁年龄组，与eGFR 为60~104 ml/min·1.73m2的患者相比，eGFR 为45~59、30~44及<30 ml/min·1.73m2的患者肺炎住院风险比分别为3.23、9.67及15.04；死亡风险比分别为2.54、13.15及23.35【4】。

    综上所述，对CKD患者早期干预，阻止肾功能恶化，降低多重风险，在延长生命、减少全因死亡方面有十分重要的意义。

    B 降压对保护CKD患者肾功能的重要性

    2009年有数篇对CKD危险因素流行病学调查的资料发表，为有效干预CKD，防止其进展提供了重要依据。

    巴什（Bash）【5】等在美国4个社区对15324位入组者进行长达17年的追踪观察发现，其中241例患者进入了ESRD。Cox回归分析显示：糖尿病、高血压、男性、黑人、体质指数高、高甘油三酯血症及吸烟是CKD进展的危险因素。

    明特纳（Muntner）研究组【6】对15650例平均年龄为11.4岁的儿童（37%为黑人，49%为女性）进行了流行病学调查。追踪至2006年时，已进入成年期的受试者中有15例发生ESRD。统计学分析显示：黑人男孩、儿童期高血压、儿童期体质指数高均是成年后易发生ESRD的危险因素。

    高松（Takamatsu）等【7】对1554位成人进行了CKD危险因素调查。老年组（年龄≥65岁）资料显示，男性、高血压及高脂血症与低eGFR（＜60 ml/min·1.73m2）相关，它们各自的比值比为2.97、1.62及1.97。

    奥斯加（O'Seaghdha）等【8】发表的亚太地区肾脏死亡危险因素流行病学调查报告可能对我们更有参考价值。这项基于社区的研究对560352位成人进行调查，追踪观察6.8年后，共420例患者肾脏死亡。Cox回归分析显示：收缩压、舒张压、空腹血糖、血清总胆固醇水平与肾脏死亡持续正相关，而高密度脂蛋白胆固醇水平与肾脏死亡呈持续负相关，其中收缩压是肾脏死亡的最强危险因素，收缩压每增高19 mmHg，肾脏死亡危险即增加80%以上。吸烟和超重与肾脏死亡无关。

    总括上述研究结果，对“高血压是CKD进展的危险因素”认识最为一致，以至O'Seaghdha等【8】以“血压是肾脏死亡的主要危险因素”命名其论文。因此，欲对CKD进行干预，阻止肾功能恶化，将CKD患者血压控制达标极为重要。

    血压控制达标不仅能保护肾脏，延缓CKD进展，而且显著减少CKD患者的心血管并发症。早在2002年莱温顿（Lewington）等【9】即已报道了包括958074例患者、61项大型前瞻性临床试验的荟萃分析结果，显示血压与心血管死亡率及总死亡率直接强相关。中年患者收缩压每下降 2 mmHg，卒中死亡率即下降10%，缺血性心脏病及其他血管病因的死亡率下降7%。

    C CCB治疗CKD高血压

    二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）降压作用强

    高血压患者接受降压治疗的靶器官保护效益主要来自降压本身，所以有效降压至关重要【10】。二氢吡啶类CCB直接阻断血管壁L型钙离子通道，从而扩张动脉减少血管阻力降低血压。其降压作用很强，且不受食盐摄入量影响。另外，如2007年欧洲高血压学会（ESH）及欧洲心脏病学会（ESC）高血压治疗指南所指出的：二氢吡啶类CCB是当今联合用药范围最广的降压药【10】。所以，其在高血压治疗方面具有极其重要的地位。

    2000年欧洲及以色列学者发表的INSIGHT试验结果表明，硝苯地平控释片组单药治疗率为69%，血压达标率为58%【11】，明确显示出硝苯地平控释片的良好降压效果。

    2005年日本学者【12】发表了纳入258例原发性高血压患者的NICE Combi试验结果。试验中已使用8周坎地沙坦8 mg/d血压未达标者被随机分为加大剂量坎地沙坦组（12 mg/d）及联合治疗组（坎地沙坦8 mg/d+硝苯地平控释片20 mg/d）。双盲治疗8周的结果显示，联合治疗组血压及脉压下降更明显（P＜0.0001），尿微量白蛋白的减少也更显著（P＜0.05）。

    对比肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂及二氢吡啶类CCB治疗CKD高血压发现，如果两药降压程度一致，往往都是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的肾脏保护作用优于二氢吡啶类CCB【13，14】，这可能与ACEI及ARB具有降压以外的肾脏保护效应相关【15】。

    但是，日本学者完成的J-MIND试验结果并非如此。该试验是以2型糖尿病合并高血压伴或不伴微量白蛋白尿患者为观察对象，随机给予硝苯地平控释片或依那普利片治疗2年，结果两组的肾脏保护作用并无统计学差异。究其原因，可能与硝苯地平控释片降压程度显著优于依那普利相关【16】。

    上述试验结果均提示，有效降压是保护高血压患者靶器官（包括肾脏）的前提，而硝苯地平控释片等二氢吡啶类CCB在降压方面有显著优势。

    二氢吡啶类CCB是治疗CKD高血压的最常用药

    2007年ESH/ESC高血压治疗指南明确指出，为有效保护靶器官，合并糖尿病或卒中、心肌梗死、肾功能损害、蛋白尿等的高危或极高危患者，均应将血压降至≤130/80 mmHg【10】。同时强调， CKD高血压患者治疗之初即应联合用药，并推荐联用ACEI或ARB与CCB或（和）小剂量利尿剂，如不能达标再加用其他降压药【10】。

    ACEI和ARB的药理特性决定了它们治疗CKD高血压毋容置疑的特殊重要地位【15】。但在应用ACEI或ARB时，为降压达标常须联用其他降压药，尤其是二氢吡啶类CCB及利尿剂。2000年完成的MICRO-HOPE试验显示，雷米普利减少2型糖尿病患者显性白蛋白尿的疗效优于安慰剂，但为有效降压，治疗组中43%的患者联用了二氢吡啶类CCB【17】；RENNAL试验显示，氯沙坦在减少2型糖尿病肾病患者到达复合终点（血清肌酐倍增、进入ESRD或透析治疗）方面优于安慰剂（可用非ACEI及ARB降压药），但治疗组中同样有77.9%的患者联用二氢吡啶类CCB【18】。

    由于应用ACEI或ARB治疗CKD高血压时，常须联用二氢吡啶类CCB；而CKD高血压患者不能应用ACEI或ARB治疗时（如服药后出现高钾血症、严重咳嗽或过敏等），二氢吡啶类CCB仍可应用，并在这种情况下成为主要降压药。所以，在治疗CKD高血压时，二氢吡啶类CCB的总体用量常比ACEI或ARB大，成为用量最大的降压药，这就凸显了它不可替代的重要地位。

                                        文章来自：首都医科大学附属北京安贞医院