围绕今年活动的主题，本报记者采访了中国医学科学院北京协和医院神经内科张振馨教授，并撷取了今年阿尔茨海默病国际会议（ICAD）上发布的与诊断相关的最新研究精华，与您共享。

    张振馨教授寄语

    为早期诊断痴呆，应像早期诊断高血压一样，无论在哪个专业科室，凡65岁以上老人前来就诊，均应进行一次神经心理检查量表检测。这样既可提高患者意识，又可提高早期诊断率和早期治疗率，最终改善患者预后。

    希望神经科医师能正确认识痴呆的早期症状；掌握痴呆诊断的恰当工具（如MoCA筛查量表和开展腰椎穿刺），在对患者进行CT或MRI检查时，应做冠状位海马像；正确选择治疗手段；多参加相关研究和学习培训，提高自身专业素养。

    专家访谈

    本报记者 杜卉

    论坛报：2009年7月在维也纳召开的ICAD上公布的一项研究显示，目前AD或其他痴呆患者的诊断率＜35%。根据您的经验和掌握的数据，我国AD及其他痴呆患者的诊断情况如何？患者从出现AD早期征象到获得确诊一般延误多久？导致诊断率低的原因是什么？

    张振馨教授：由于痴呆的病因未明、缺乏特异性疾病相关标志物及医疗条件等的局限性，在我国约有77%的患者终其一生都从未就诊，而来院就诊患者的早期症状常在就诊前5～6年已出现。

    因此，我国痴呆存在患病率高、就诊率低、诊断准确率低及治疗率低的“一高三低”特征，对其进行早期诊断还很困难。

    要实现痴呆的及时诊断，除了通过教育提高患者的知晓率和就诊率以外，临床医师应早期识别痴呆相关症状，正确应用神经心理检查量表等诊断工具。

    痴呆相关症状（如记忆力减退、视觉-结构的障碍、淡漠、性格和行为改变等）可在疾病早期出现，但却往往被忽视，造成诊断延迟。此外，调查显示，可正确使用神经心理检查量表的医师仅占15%，这也导致痴呆不能被早期诊断。

    为改善现状，应开展以临床医师为核心、以教育为主导的多方位、多层次、多水平的痴呆干预策略。

    论坛报：《柳叶刀·神经病学》[Lancet Neurol 2007；8（6）：734]上刊登了国际AD研究专家小组提出的AD新诊断标准。与原有AD诊断标准相比，新标准的不同点及优势在哪里？又存在哪些不足？

    张振馨教授：由于循证医学证据尚不足，目前这个AD诊断新标准主要限于研究领域，在临床领域的应用还在推广中。

    对于“很可能为AD”的新诊断标准为，核心症状（早期、显著的情景记忆障碍）+至少1项支持特征，即 ① 存在内侧颞叶萎缩；② 脑脊液生物标志物异常；③ 双侧颞叶糖代谢率降低或其他示踪剂预见的AD病理改变；④ 直系亲属中有被证实的常染色体显性遗传突变所致AD。

    病理研究显示，AD早期征象主要出现在颞叶和顶叶，所以新标准强调了早期场景记忆（即3W：什么时间、什么地点和发生了什么事）障碍的重要性。

    而在旧标准中，除应具备场景记忆障碍，还应存在定向力、执行功能或视空间等障碍。所以新标准较旧标准的诊断阈值降低、敏感性增高，可更好地达到早期诊断的目的。

    此外，在新诊断标准中，最早期的痴呆被称为前驱期痴呆，而不是轻度认知障碍（MCI）。由于不是所有发生MCI的人都会发展至痴呆，所以目前国际上认为，MCI不是一种疾病，而是痴呆发生的危险因素。

    虽然新标准提高了AD诊断的敏感性，但在某些情况下，核心症状+1项支持特征不足以确定AD的诊断，特别是在与其他痴呆类型相鉴别时，可能需要至少2项支持特征。

    由于确定新标准中的支持特征有一定技术要求，所以在我国推广上述标准时，应进一步提高并完善脑脊液检查和影像学等检测技术。

    论坛报：近20年来，早期识别AD脑组织结构、分子病理和生化改变等的研究取得了很大进展， 这些研究进展对AD早期诊断的意义如何？

    张振馨教授：所谓早期诊断就是要及时发现症状很轻微的患者，但实现早期诊断一定要有恰当的诊断工具。

    目前所用的简易精神状态检查（MMSE）量表并不敏感，会遗漏相当比例的轻度认知损害（MCI）和AD患者，而蒙特利尔认知评估（MoCA）筛查量表的敏感性提高，可显著降低漏诊率。

    此外，要开展腰椎穿刺检查，以检测脑脊液中AD相关蛋白标志物（如β淀粉样蛋白42、总tau蛋白及磷酸化tau蛋白）；在进行MRI检查时，务必要做冠状位海马像，测量海马容积。

    临床症状联合影像和脑脊液检测方法的敏感性和特异性非常高，将使AD诊断正确率提升至80%以上。

    论坛报：在因痴呆相关原因就诊的患者中，大约有10%是由精神或代谢异常所致，对这部分患者进行鉴别诊断的意义如何？

    张振馨教授：由于不同类型痴呆的治疗方法不同（例如，胆碱酯酶抑制剂可能会加重额颞叶痴呆，而美金刚则可改善这类患者症状）、临床预后不同（例如，创伤后血肿压迫所致痴呆可通过影像学检查进行鉴别诊断，经手术去除血肿后，患者可很快恢复），遗传和非遗传性痴呆对后代的影响不同（AD患者的子女是发生AD的高危人群，在达到一定年龄后，这类人群应接受早期AD筛查，以达到早期预防和治疗的目的）等原因，有必要对其进行鉴别诊断。

    论坛报：在关于痴呆的诊断研究方面，我国研究者做了哪些工作？目前尚无治愈AD等类型痴呆的方法，在这一前提下，早期诊断的意义如何？

    张振馨教授：经每2年一次、共6年的随访，凭借临床症状和记忆量表等手段，我们进行了以北京、上海、西安和成都为定点城市的全国范围痴呆流行病学研究。结果显示，我国约有600万痴呆患者，在65岁以上人群中， AD、血管性痴呆及其他痴呆的患病率分别为5.9%、1.3%和0.4%，且不同地区间的总患病率无显著差异。这一结果颠覆了以往认为遗传因素导致中国痴呆发病率较低的错误观念。

    通过此次研究可知，我国痴呆发病率与欧美等发达国家相近，这提示痴呆最主要的危险因素是年龄及老化相关因素；随着年龄的增加，痴呆发生风险也越来越高。

    虽然目前AD等部分类型痴呆无法治愈，但早期诊断和治疗可显著延缓其病程，提高患者生活和生存质量。每年仅北京地区就约有3000例老年痴呆患者走失，既而流浪、甚至客死街头；由于未得到早期诊断和及时治疗，许多痴呆患者最后出现各种人格和行为异常，导致其个人尊严丧失。因此，对痴呆进行早期诊断和治疗，不仅是挽救患者生命，亦是维护其尊严。

    2040年，预计我国痴呆患者数将达到全部发达国家痴呆患者数总和，如果我们可做到早期诊断、早期治疗，将为全世界痴呆防治工作做出很大的贡献。

    ICAD撷英

    影响痴呆早期诊断的利弊因素

    澳大利亚一项研究提示，医疗结构和思想意识的一些问题阻碍了全科医师对痴呆的诊断。这是对全科医师进行继续教育时应着重注意的方面。

    越来越多证据表明，早期诊断、及时干预对痴呆患者及其护理者均有利。

    有研究显示，在初级保健中，早期诊断痴呆并告知患者的困难主要包括以下几方面，即对痴呆护理的消极态度或治疗虚无主义（nihilism）、患者及家属的耻辱感、缺乏针对痴呆的医疗服务（尤其在乡村）、全科医师缺乏信心或培训、缺乏认知和有效筛查工具。

    该研究的主要目的是甄别影响澳大利亚全科医师诊断痴呆的有利及不利因素。

    结果表明，利于诊断的因素包括亲属或护理者的支持、医疗服务便利、相信患者有知晓权、医师愿诚实公开地面对患者并具备快速有效的筛查工具。不利因素主要包括缺乏上述各种有利因素及惧怕破坏医患关系等。

    联合检测海马容积及情节记忆能力可诊断极早期AD

    一项多中心研究表明，联合检测海马容积及情节记忆能力，可准确诊断极早期阿尔茨海默病（AD）。

    以AD神经影像倡议（ADNI）为评估标准，该多中心研究共纳入345例研究对象。其中包括81例根据美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）建立的标准化临床诊断标准而被诊断为AD的患者，163例遗忘型轻度认知功能损害（MCI）患者及101名老年健康对照（HC）。

    预测变量包括：① 脑脊液（CSF）中总tau蛋白（t-tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau181）及β淀粉样蛋白42（Aβ1-42）的浓度和比值；② 应用MRI测定左、右海马和内嗅皮质的容积；③ 听觉语言学习（RAVLT）和AD评估量表（ADAS）记忆亚组评分。应用Logistic多元回归进行分析，并应用随机分割法重新分组验证。

    结果显示，在平均随访1.5年后，163例遗忘型MCI患者中50例发展成为AD（MCI-AD）。鉴别MCI-AD和HC的重要神经心理预测指标为ADAS延迟性回忆、RAVLT总-即刻记忆和30分钟延迟性回忆（分类准确率达89.9%）。

    与上述记忆测试联合，进行单侧（左或右）海马容积测定可显著提高对MCI-AD患者与HC的鉴别诊断能力；经重新分组验证测试证实，该方法的敏感性和特异性分别达88.9%和96.76%（分类准确率达94.09%）。此模型中左侧海马容积的最适界值为2929 mm2。

    将该方法用于HC与AD鉴别诊断的交叉效度分析显示，该模型的分类准确率为95.69%。

    尽管预测强度低于海马容积测定，但CSF中总tau/Aβ1-42浓度比值仍可独立提高MCI-AD预测准确率。

    与CSF中总tau/Aβ1-42浓度比值相似，最近一项以经活检诊断的AD患者和HC为对象的研究显示，包括CSF-tau、 Aβ1-42、载脂蛋白E4（ApoE4）基因型等在内的AD生物标志物虽有助于提高左海马容量加记忆测试模型的分类准确率，但其提高准确率的作用有限，扩展后模型的总分类准确率达95.6%。

    FDG-ROI值是预测MCI患者转归的可靠指标

    一项来自ADNI的研究表明，特定大脑混合区相对糖代谢率（FDG-ROI）的基础水平低可预测MCI患者认知功能下降及从MCI向AD的转化；海马容积、ApoE4等位基因数及CSF生物标志物在模型中也有重要的预测作用；更多纵向数据将有利于阐明这些基本检测对预测疾病进展的作用。

    目前，有很多诊断方法可预测MCI向AD的演化，如基因诊断、CSF检查、大脑糖代谢检测及灰质容量测定。由于很难对同一受试者完成所有检测，因而无法比较上述各方法的优劣。

    在此项ADNI研究中，研究者对预测MCI患者认知功能障碍和从MCI向AD转化的基本检测方法进行了比较。

    入选的预测指标为海马容积，包括角回、颞回、后扣带回等大脑区域的FDG-ROI值，ApoE4的等位基因数，CSF中的Aβ1-42、t-Tau及p-Tau181p的浓度和比值。用二分类和连续两种模型对结果进行评估，二分类模型评估患者从MCI向AD的转化，连续模型评估患者在两年内认知功能的下降。

    结果显示，在两年内，有26.1%的MCI患者发展为AD。FDG-ROI值基础水平低是预测MCI患者向AD转化及认知下降的可靠指标（P < 0.03）。在某些模型中，海马容积小，ApoE4等位基因阳性、p-Tau181p升高亦可预测MCI向AD的转化及认知下降。但如将所有预测因子放入同一个模型，仅FDG-ROI值具有预测MCI向AD转化的能力（P=0.003）。

    海马糖代谢水平可预测认知功能障碍，并与AD进展相关

     一项来自ADNI的研究表明，在大多数人群中，进行海马局部葡萄糖代谢率（rCMGlc）测定可显著提高AD诊断特异性，并可揭示AD从正常状态发展至痴呆晚期的连续性过程。

    正电子体层扫描（PET）所检测的rCMGlc下降与AD进展相关，可预测AD和鉴别不同类型痴呆。近期研究表明，同时扫描海马可提高诊断准确性。

    该研究共纳入ANDI数据库中250例研究对象，其中女性78例，男性172例；年龄为59～88岁，平均76岁；正常人（NL）79位， MCI者111例， AD患者60例。通过自动抽样法，用基线FDG-PET扫描对32处感兴趣区域的rCMGlc进行测量。扫描区域包括左右海马、杏仁核、后扣带回皮质、顶叶下部、颞叶内外及上部，以小脑为参照并对年龄进行校正。根据初始诊断和临床痴呆分级（CDR）、总体衰退量表（GDS）和简易精神状态检查（MMSE）量表评分对受试者进行分组。

    研究显示，一些区域的rCMGlc与AD临床进展过程密切相关，如从稳定NL[无记忆力下降，NL-nonDecl]到随后的临床记忆力下降NL（NL-Decl），再到各MCI亚组[无记忆力下降的MCI（MCI-nonDecl），记忆力下降的MCI（MCI-Decl）及轻度AD）]和AD。

    海马 rCMGlc是预测认知下降和区分疾病阶段的最敏感指标。与稳定NL相比，海马rCMGlc在NL-Decl中下降5%，在MCI-nonDecl中下降12%，在MCI-Decl中下降14%（P<0.05），在AD中下降24% （P<0.001）。
 

                                  文章来自：医学论坛报