编者按：有限疗程是在今年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上提出的一个新理念，即无论是干扰素还是核苷（酸）类似物均可通过有限的疗程获得慢性乙型肝炎治疗的持久应答。这个新策略的提出更具临床操作性，而且增强了患者治疗信心和提高了依从性。为此，我们将就有限疗程治疗策略邀请国内一些知名专家进行系列讨论，以使该策略更好的服务于临床。

    有限疗程的必要性：满足患者需求，提高依从性，保证疗效

    各国慢性乙肝治疗指南或共识都将治疗目标定为：预防肝功能失代偿，预防和减少肝硬化和（或）肝细胞癌的发生，延长患者生存时间。由于共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在，乙肝病毒难以被完全清除，乙肝治疗目标可以通过持久抑制HBV复制来实现，这是否意味着慢乙肝需要长期抗病毒治疗呢？患者能接受长期治疗吗？

    2008年10月，中国肝炎防治基金会联合搜狐网站和《生命时报》对3068例乙肝患者进行慢乙肝治疗认知度调查。结果发现，乙肝患者在开始治疗时最希望了解的信息依次为疗效（89.2%）、治疗费用（61.8%）、疗程（45.1%）与药物副作用（41.6%）(图1)。而65%正在接受抗病毒治疗的乙肝患者仅愿意承受3年以内的治疗。而且值得关注的是，正在接受抗病毒治疗的乙肝患者中，仅34%未自行中断过治疗（图2）。
   

     上述结果表明，无休止的长期抗病毒治疗是大多数患者不能接受的，从而严重影响了患者的依从性。 有文献报道，30%的耐药与依从性差有关。 所以，有限疗程对保证疗效至关重要。
 

        图1 疗效,花费和疗程是慢乙肝患者开始治疗时最关心的内容

        图2 正在接受抗病毒治疗的乙肝患者, 仅约34%未自行中断过治疗

      
        图3 40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化发生率显著降低

          图4 各核苷类似物中国患者注册试验延长研究中HBeAg血清学转换率最高报告 

    有限疗程的可行性：明确的治疗终点和治疗疗程

    基于有限疗程治疗策略，EASL 2009指南也明确指出了慢性乙肝治疗终点：理想的治疗终点是持续 HBsAg消失，伴或不伴HBs血清学转换；对于HBeAg阳性患者, 持久 HBeAg血清学转换是令人满意的治疗终点； 对于没有获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，保持HBV DNA 在检测不到水平是最基本的治疗终点。关于治疗疗程，EASL指南指出： 采用干扰素可进行48周治疗；采用核苷（酸）类似物进行治疗时，如果获得HBeAg血清学转换，可继续治疗24～48周后停止治疗。 由此可见，慢性乙肝患者并不需要终身治疗，如达到了满意的治疗终点，并巩固治疗一段时间，完全可以停药观察。

    实现有限疗程的基础：强效病毒抑制和高HBeAg血清学转换率

    如何实现有限疗程呢？指南强调，对于HBeAg阳性患者，同时实现强效HBV DNA抑制以及高HBeAg血清学转换率（即“双达标”）是实现有限疗程的基础。HBV DNA水平与HBeAg状态是决定患者预后的最重要独立因素。中国台湾廖运范（Liaw）等研究表明，抑制HBV DNA可显著改善患者疾病进展。伊洛埃杰（Iloeje）等对1991-1992年台湾3582例没有治疗的慢性乙型肝炎患者进行长达11年随访研究表明，HBV DNA水平与肝硬化的发生风险密切相关。而对于HBeAg（+）患者，HBeAg血清学转换尤为重要。HBeAg血清学转换的过程是免疫清除过程和疾病缓解的标志。同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。Chu等研究显示，HBeAg血清学转换发生得越早，肝硬化发生率越低，40岁以下和大于50岁实现HBeAg血清学转换患者的肝硬化发生率分别为2.8%和33.3%（图3）。

    各药物上市前的中国注册临床试验显示，在HBV DNA抑制率方面，核苷（酸）类似物高于干扰素，其中以替比夫定与恩替卡韦抑制率最高。在HBeAg血清学转换方面，则干扰素优于核苷（酸）类似物。聚乙二醇干扰素α-2a（Peg IFNα-2a）治疗48周随访24周显示，HBeAg血清学转换率为32％， 而替比夫定HBeAg血清学转换率与干扰素接近，GLOBE研究表明，慢乙肝患者接受替比夫定治疗2年可获得35%的HBeAg转阴率及30%血清学转换率。中国患者接受替比夫定治疗3年可获得42%的HBeAg血清学转换率，而其他核苷（酸）类似物治疗中国患者3～5年的HBeAg血清学转换率均＜30%（图4）。

    实现有限疗程的保障：持久应答率高

    患者停药后保持HBeAg血清学转换的持久应答对实现有限疗程很关键。

    在GLOBE 研究和015 研究中，接受替比夫定治疗后实现HBeAg血清学转换而停药的患者，继续随访52周，90%患者仍维持HBeAg血清学转换。

    在Peg IFNα-2a国际注册试验中，Peg IFNα-2a停药6个月后实现HBeAg血清学转换的患者继续随访至52周时，维持的HBeAg血清学转换率为86%。拉米夫定和恩替卡韦停药随访24周维持的HBeAg血清学转换率分别为73%和82%。而阿德福韦酯停药中位数随访60周维持的HBeAg血清学转换率为70％。

    小结

     正在接受抗病毒治疗的乙肝患者65%仅愿意承受3年以内的治疗，长时间抗病毒治疗影响患者的治疗依从性，有限疗程是患者最现实的需求；

     最新EASL指南建议，实现有限疗程的基础为双达标，即HBV DNA抑制与高HBeAg血清学转换率；

     高持久应答率是有限疗程的重要保障。
 

                         文章来自：北京佑安医院