争议虽在 奇迹拉开序幕

     自1958年世界首例起搏器成功置入人体后的30余年内，起搏器的适应证一直固守于治疗缓慢性心律失常。由于心衰是心脏机械功能障碍，而起搏器治疗的是电功能紊乱，起搏器治疗心衰犹如天方夜谭。

     1990年，奥地利心脏病学家Hochleitner首次应用起搏器治疗心衰。其报告的16例原发性扩张型心肌病（扩心病）患者均不合并缓慢性心律失常，但心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级，经抗心衰药物治疗无效后接受了DDD起搏器置入（AV间期为100 ms）。随访5年后，无患者因心功能持续恶化而死亡或因心衰加重再次入院。虽然该研究未设对照组，但自身对照结果表明，治疗后患者的心功能由（3.6±0.4）级升至（2.1±0.5）级，左室射血分数（LVEF）由16%±8%增至25.6%±8%。

     遗憾的是，Hochleitner的研究结果未能被同期的其他研究者重复。虽然研究结果存在矛盾，但美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）于1998年公布的心脏起搏器置入指南仍根据有限的单中心、小规模研究结果，将起搏器治疗药物难治性扩心病心衰的适应证从Ⅲ类（禁忌证）升至Ⅱb类（可考虑进行）。这无疑标志着起搏治疗心衰传统概念的禁地已被突破。
           

     
    图A、B CRT起搏时起搏电极导线放置示意图和X线图
    图C CRT关闭时，二尖瓣反流明显；图D CRT开启后，二尖瓣反流几乎消失

    梅开二度 循证研究提供力证

     从1998-2002年，起搏器治疗心衰的循证研究接踵而至。应用的起搏器类型也不断更新，从普通DDD发展为心脏再同步化治疗（CRT）起搏器，置入术中分别将两根心室起搏电极导线置于左、右心室（图A、B），并通过适配器并联后插入起搏器的心室连接孔。因左室心外膜的起搏慢性阈值有可能升高，故CRT发放的起搏脉冲电压可达7.5 V。随后真正的CRT问世，其左、右心室的电极导线可分别连接于起搏器左、右心室电极的连接孔，但双室起搏必须应用相同的程控参数，无法分别程控，意味着CRT起搏器仍无法设置及程控VV间期。

     此阶段最具代表性的当属多中心、双心室起搏随机临床评估（MIRACLE）研究，其入组条件为：①心功能Ⅲ~Ⅳ级；②LVEF≤35%；③左室舒张末径＞55 mm；④QRS波时限＞130 ms，心衰经药物治疗后至少稳定1个月以上。523例患者随机入选CRT起搏组和CRT关闭组，6个月后应用交叉方式治疗。结果表明，CRT治疗使患者6 min步行距离增加30 m，生活质量评分增加9分，心功能分级提高1.0级（P< 0. 001） 。此外，LVEF、左室舒张末径、二尖瓣反流面积和QRS波时限等多项心功能指标都得到显著改善。

     此阶段的多项循证研究一致证实，CRT能显著改善心衰患者的心功能指标及临床症状，并在一定程度上缓解神经内分泌系统过度激活状态。基于上述结果，ACC /AHA于2002年颁布的起搏器置入更新指南将CRT起搏治疗心衰的适应证从Ⅱb类升至Ⅱa类。适应证的再次升级极大地刺激了CRT的临床应用与研究。

    再拔一筹 荟萃分析现天机

     2002年后，起搏治疗心衰的研究有增无减。此时CRT起搏器左、右心室的起搏参数已能分别程控，实现了起搏器双室起搏VV间期的个体化设置，这对提高心衰患者的心脏收缩功能至关重要。此阶段循证研究的热点在于，CRT治疗能否改善心衰预后以及降低心血管事件和全因死亡率。

     2003年和2004 年，两项举世瞩目的荟萃分析结果相继发表于《美国医学会杂志》及《国际心脏病杂志》。前者入选1634例心衰患者，经CRT治疗后死亡率下降51%，后者增加了COMPANION研究的结果，也得到CRT治疗能显著降低全因死亡率（比值比为0.74）的结论。

     上述重量级荟萃分析的发表，加之2005年4月发表于《新英格兰医学杂志》的CARE-HF研究结果，1个月后欧洲心脏病学会（ESC）立即修改了心衰治疗指南，4个月后ACC/AHA也步其后尘，将CRT治疗心衰的适应证从Ⅱa类升至Ⅰ类，证据水平定为A级。

     截至2005年，CRT治疗心衰的适应证历经10余年，实现了从Ⅲ类至Ⅰ类适应证的“三级跳”，这与大量循证研究及荟萃分析结果密不可分。

    十年一剑 心衰认知愈加深入

    从Hochleitner勇闯禁地至起搏治疗心衰适应证晋级为Ⅰ类的10年间，不仅磨砺出了心衰治疗的利器，与之相应的新概念、新理论、新认知也如雨后春笋般涌现。

    “不良房室同步” 此概念指房室间期过短或过长，使心房辅助泵功能部分或全部丧失。DDD起搏器有效治疗难治性心衰的实质在于，通过起搏器优化后的AV间期替代心衰患者的不良房室间期，从而明显改善心功能。

    “后乳头肌功能不全” 传统观念认为，心衰患者常见的功能性二尖瓣反流是由左室扩张后二尖瓣环扩大导致二尖瓣相对关闭不全引起的。近年研究发现，开启CRT起搏后，二尖瓣反流可立即消失，而关闭CRT起搏时反流重现（图C、D）。事实上，二尖瓣前叶、后叶与瓣环面积之比为1.8~2.2∶1，即使瓣环被扩张的左室拉大，瓣叶关闭后仍能覆盖二尖瓣开口。这一反思使人们认识到，造成功能性二尖瓣反流的真正原因是“后乳头肌功能不全”，即后乳头肌在左束支或室内阻滞时除极和收缩严重推迟，使二尖瓣后叶失去牵拉力，在心室收缩早期脱垂到左房导致二尖瓣反流。CRT治疗时，左室电极导线在靠近后乳头肌部位的起搏使后乳头肌收缩提前，能缓解或消除二尖瓣反流。

    “PR间期延长综合征” 心房收缩期在心动周期中占0.1 s，其余 0.7 s心房均处于舒张状态。PR间期过长时，P波触发的心房收缩持续0.1 s后将进入舒张状态，此时心房腔扩大且房内压下降，造成心室舒张晚期（P波之后）产生反向压力差（左室舒张压高于左房平均压），使二尖瓣在舒张期提前关闭，并常伴功能性关闭不全而造成舒张期反流。长期反流使左房和左室扩大，甚至诱发心衰。通常将PR间期大于250 ms、300 ms及350 ms分别定义为轻、中、重度延长，中、重度PR间期延长可导致“PR间期延长综合征”，严重者可发生心衰，而CRT起搏通过设置较短的AV间期可有效逆转心衰。

    “室内分流” 引起心衰心脏的球形扩张 各种病因导致的心衰最终都能形成球形心，新近提出的“室内分流”机制对左束支及室内阻滞者十分重要。在心室收缩期，左室不同部位的心肌几乎在同一时间收缩力达峰，使左室内压升至最高，借此血流冲开主动脉瓣形成左室射血。存在左束支或室内阻滞者，左室侧后壁心肌的电激动及收缩出现病理性延迟，该部位的心室局部压力低于中央区，使左室中央区向主动脉射血的同时，还向压力低的左室侧后壁部位沿压力阶差形成“室内分流”，长期“室内分流”必将引起心室的横向扩张，形成球形心。由于CRT起搏的左室电极导线就置于该部位，能使心肌除极及收缩时间恢复正常，消除“室内分流”，部分逆转心衰心脏的球形重构。

    链接

     CRT起效的关键点 ①患者有较强的适应证；②左室电极导线能个体化地置于最佳左室起搏部位；③术后随访时，能设置个体化的最佳AV间期、VV间期，并达到最大心输出量；④最佳起搏治疗与药物治疗的优化组合。

     CRT治疗的疗效 约60%~70%符合CRT适应证的患者能够从中获益，其余属于CRT治疗无反应者（缺血性扩心病心衰患者约占70%，非缺血性扩心病心衰患者约占30%）。经过各种措施（包括调整左室电极位置，重新设置起搏参数等），可使部分患者重新获益。
 

                                 文章来自：北京大学人民医院     郭继鸿