骨关节炎(Osteoarthritis，OA)又称退行性关节病等，是一种以关节疼痛、关节软骨的退化变性及骨质增生为特征的，进展性的慢性关节病[ ]，常发生于负重关节。本病60岁以上人群的患病率为50%，而在75岁以上人群中，80%患有骨关节炎。该病的最终致残率为53%，可能由此而导致寿命缩短。骨关节炎主要表现为受累关节的疼痛、肿胀、继而功能障碍或畸形。

一、治疗概论
     OA治疗的目的在于缓解疼痛、阻止和延缓疾病的发展及保护改善关节功能并重建受损之软骨及骨的结构。OA的药物治疗分为改善症状和改善病情的药物两类[ ]。
 改善症状的药物主要为止痛消炎药，这类药物可缓解OA的疼痛，但副作用却不容忽视。即使是近期较热门的COX-2特异性抑制剂，引起的肾脏衰竭病例已超过200例[ ]。昔布类药物诱发肾损伤的最大危险是原有肾心肝功能不全等及老年患者等。OA既高发于老年人，他们也往往并发多种疾病及接受多种药物治疗。因此，对非致命性OA患者的药物治疗应谨慎选择。
      改善病情的药物是近年开发用于治疗OA的药物，可抑制引起组织损伤和关节软骨退行性变的相关因子，阻止OA的病理过程，同时改善OA病人症状。该类药包括关节腔内注射透明质酸、口服硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素等。以下介绍这些药的进展。

二、关节腔内透明质酸
      关节腔内注射透明质酸(intraarticular hyaluronic acid，IHA)自1974年Peyron等首次用于治疗OA，并取得良好疗效以来，在发达国家临床上已得到较广泛应用。
 1、IHA的病生理和治疗机制
     透明质酸(Hyaluronic Acid简称HA)是一种酸性粘多糖，整个分子由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸双糖单元交联形成。当其溶液浓度在0.5％以上时具有高度的粘弹性，有很强的保湿性。
      关节中HA由滑膜内衬B型滑膜细胞和单核吞噬细胞产生分泌，大部分与蛋白质结合成蛋白复合物游离于关节液中，对关节起润滑作用。少部分HA与糖蛋白结合粘附于关节表面或滑膜表面，有缓冲保护作用。关节或滑膜表面的HA对维持软骨完整性和营养软骨及屏障细菌、毒素和免疫复合物等的扩散也有重要作用。关节软骨中HA主要由软骨细胞合成，与聚氨基葡萄糖、硫酸软骨素和硫酸角质素所组成的蛋白聚合物联接合成聚蛋白多糖，并和胶原等组成软骨基质。
      OA关节滑液中HA的浓度、分子量和粘弹性均低于正常。炎症过程中的许多炎性物质可降解HA。OA退变的软骨基质中透明质酸成分减少，且变化程度与病情严重性正相关。OA患者滑液和软骨基质中内源性HA含量减少，改变了滑液的生物学功能，损伤了软骨的完整性，在疾病的发展过程中起重要作用。
 IHA持续的效果明显超过HA在体内的周期，故他们的作用机制尚不甚明了。注入关节内的HA可增加关节液的粘稠性和润滑性。部分HA可在软骨表面和滑膜表面积聚，重新形成已破坏的自然屏障，阻止炎性介质或软骨基质降解酶与软骨的接触，防止软骨基质进一步破坏，迅速而持久地缓解关节疼痛。部分HA还可进入软骨基质与粘蛋白形成聚合物，有利于损伤软骨的修复。补充的HA还可促使滑膜细胞产生内源性高分子HA[ ]。
     IHA可明显缓解OA患者关节疼痛，增加关节活动度及减轻滑膜炎症，并能促进软骨细胞合成代谢。所有患者关节渗出均明显减少，滑膜炎症显著减轻；活检标本的形态学分析显示与治疗前相比，软骨表层不定结构层明显恢复，软骨细胞密度和活性显著改善，滑膜炎症减轻，滑膜修复过程明显加速[ ]。
 2、HA的作用特点和不良反应
     临床使用的HA制剂仅作关节内注射。外源性HA注入关节后，很快分布于滑液、软骨、滑膜及相邻组织中。HA制剂与内源性HA化学性质和结构相似，由于其无菌、无毒、无抗原性、不引起异物反应等特点，在临床上应用显示出良好的安全性。OA的IHA治疗1～3周即可见效，重症者见效较慢。临床实验表明，疼痛缓解在第2周即可达到高峰，第3周时关节肿胀和功能可有改善，功能的改善相比症状的改善要差一些。疗程结束后，HA的治疗作用较持久，可达6个月～1年或更长。
      在IHA的临床试验中，与关节内注射安慰剂比较疼痛缓解有较大意义。与口服NSAIDs和关节内注射糖皮质激素比较，注射透明质酸的疼痛缓解是较慢的，但6个月后效果依然显著。IHA显示对非药物程序治疗和对乙酰氨基酚治疗无反应患者是有用的。对使用NSAIDs和COX-2特别抑制剂而缺少效果或有副作用的女性患者，IHA亦是特别有益[1]。
      HA对轻、中度的OA具有良好的疗效，对于重度、晚期OA疗效欠佳。OA晚期关节内软骨损伤明显，甚至骨质外露，外源性HA有限的补充难以改善。IHA治疗只能延缓病情的发展，而不能完全阻止OA的退化进展。
IHA不良反应为少数患者注射局部可出现轻至中度的疼痛、肿胀，尤其是将HA注射至关节腔外者，一般不需处理。透明质酸制剂是从鸡冠提取并纯化，故对鸡或鸡蛋过敏者禁用[ ]。

三、氨基葡糖
      氨基葡糖(GS)是关节软骨生物合成的必需基本物质。GS在人体中由一组氨基酸和葡萄糖合成。硫酸GS分子量为456.42，口服90％被吸收，吸收后4h达到关节软骨。GS对软骨有特殊的趋向性，并由软骨细胞结合到蛋白聚糖，再分泌到软骨细胞外基质。该品的硫酸部分在蛋白聚糖的合成中起重要作用，因为构成葡糖胺聚糖需要高度硫酸化。
1、实验研究
      GS是治疗OA的慢作用药物。体外试验结果提示它有益于软骨的代谢。支持该结论的理由有：（1）当GS加入培养的OA患者软骨细胞中时，随剂量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加[ ]，且和硫酸软骨素和抗坏血酸锰有协同作用。（2）可通过作用于蛋白激酶C、细胞磷酸酯酶A2等活性的改变而调节培养的OA软骨细胞的代谢[ ]。（3）GS能增加人胎儿软骨细胞特异性II型胶原的合成，抑制IL－1介导的软骨细胞中聚合素酶的活性 而产生抗炎止痛作用。
2、临床研究
      有二份应用随机双盲安慰剂对照的临床试验[ , ]有力证明硫酸GS有明显的保护软骨的作用。该试验对212和202例膝OA患者在治疗前和治疗3年后的1年和3年的X图像，应用数字图象分析法进行分析评价。结果，服用硫酸GS的患者症状明显改善，且X线显示的关节间隙变化不明显，而对照组明显恶化。因此认为，硫酸氨基葡糖的长期治疗可阻止膝OA的发展。但也有人[ ]对这种X线观测方法有异议，认为有可能夸大治疗成果。
      Tanveer E[ ]总结了16个关于硫酸GS治疗OA的随机对照研究。治疗组的疗效总是明显优于安慰剂组。在两项与布洛芬对比的试验中，一项的结果是硫酸GS优于布洛芬，另一项两药物之间无显著性差异，但这两份报告都说明氨基葡糖的副作用明显要少。虽然大多数研究显示氨基葡糖在治疗骨关节炎中是有效的，但有3个试验显示氨基葡糖与对照组相比效果不明显。这些结果是否与药品的厂商品牌有关，尚待考察。

 四、硫酸软骨素
      从软骨中提取的硫酸软骨素含有4－硫酸软骨素和6－硫酸软骨素。体外研究中发现，将硫酸软骨素加入人关节软骨细胞培养液中，可导致细胞外基质蛋白聚糖浓度升高，与剂量相关的软骨细胞溶胶原活性也下降。
关于硫酸软骨素治疗骨关节炎，尚未见国内有使用报告。Leeb等汇总了16个实验结果显示，口服3个月的治疗效果优于安慰剂，而与双氯酚酸等NSAID类药的效果相近，但效果持续时间较长，可达3个月以上。OA患者口服硫酸软骨素1-3年后，放射学图像显示硫酸软骨素治疗组的关节间隙宽度的恶化明显小于安慰剂组(p≤0.05) [ ]。
      McAlindon[ ]等从有关研究37分中，筛选出有双盲随机、安慰剂对照、疗程在4周以上的实验报告15份（6个GS试验，9个软骨素试验），进行了较仔细的系统质量评估和汇总(Meta)分析。结果发现氨基葡糖治疗骨关节炎的综合效果为中等，而软骨素的综合治疗效果为显著，且副作用不明显。虽然一些实验有方法上的缺陷而可能夸大效果，仍可以说这些药物对骨关节炎确实有一些疗效而且是安全的。
美国国立卫生组织最近在有症状的膝骨关节炎病人中，发起了一大型的氨基葡糖（单独和联合软骨素）治疗试验研究，并与安慰剂(celecoxib)行随机对照。我们热切地期待着该研究的成果。

五、小结
      OA的不良结局是关节的残疾和功能丧失，以及可能由此而导致的寿命缩短。为此对OA治疗应着眼于早诊断、早治疗及长疗程。骨关节炎的早期治疗效果不好时即可试用上述改善病情药物治疗，这些药物都有副作用小而治疗效果较好的特点，虽然起效较慢，但确能减缓
     OA的进程。硫酸GS可作为基本而长期使用的药物。透明质酸关节内注射具有良好的改善症状，改进功能和提高生活质量的作用，对于年老体弱的患者亦可应用。

                                                                          广东省中医院 痛证专科