机械通气(mechanical ventilation MV)在临床麻醉中为全麻患者提供机械呼吸，同时也是治 疗急性 肺 损伤 (Acute  Lung  Injury  ALI) 及 呼吸窘 迫 综合征 (Acute  Respiratory  Distress Syndrome  ARDS)的重要手段，但是机械通气本身 也可以引起肺损伤,既机械通气肺损（ventilator-induced lung injury,  VILI），是机械通气最严重的并发症.其发生率占机械通气的0.5%-39%. 近些年对 VILI 的机制以及一些保护性通气策略都有比较深刻的研究。

1 VILI 的种类

根据发生机制可将 VILI 分为四类：

1.1 肺气压伤（barotraumas）：早在 1944 年 Macklin  等首先发现机械通气患者的高气道压是 引起气体外溢致气胸、纵隔气肿等肺损伤的主要因素,并定义为气压伤.由于肺泡和周围血管 间隙的压力梯度明显增大,导致肺泡破裂形成肺间质气肿.因纵隔内平均压力低于周围肺实 质压力,气体再沿支气管血管鞘进入纵隔,引起纵隔气肿,并沿其周边间隙进入皮下组织,如 果纵隔 压 力继 续 上升 , 纵隔 壁 层胸 膜 破裂 , 产 生气 胸 , 气 体进入 肺 循 环则 引 起气 体栓 塞.Sandur 等[1]研究表明,真正决定肺泡和周围血管间隙的压力梯度的是跨肺泡压，跨肺泡压(Ptp)  ,其与呼吸道平台压(Pplat)  、胸内压(Ppl)  的关系是:  Ptp =  Pplat  -  Ppl ,Ppl  一定时,Pplat  是引起气压伤的决定因素,当 Ptp > 22. 1～25. 8 mmHg(1mmHg = 0. 133kPa)  或 Plat > 25. 8～29. 5mmHg  时,发生肺泡外气体的可能性明显增加,为安全起见美国胸科医师 学会推荐机械通气（MV）  时气道平台压（Pplat）应小于 25.05mmHg .由此可见,  呼吸道平 台压（Pplat）对机械通气肺损伤（VILI）的影响是不可忽视的.

1.2  肺容积伤（volutrauma）：高气道通气不仅引起气压伤,还可诱发肺泡和肺微血管的弥 漫性损伤,称之为容积伤。Dreyfuss等[2]发现高气道压（PIP  4.11kPa）大潮气量（Tidal volumeVT25～35ml/kg）和低气道压（负压通气）大潮气量(VT25～35ml/kg)均可使动物产 生严重渗透性肺水肿，而高气道压（PIP4.11kPa）正常潮气量(VT10～15ml/kg)无明显肺水肿形成.以上实验启示机械通气产生VILI的直接原因是高PIP所致肺容积过渡增加和肺泡 过度扩张，而非高气道压PIP本身,是容积伤而非气压伤。肺容积伤的可能机制：①机械通 气时高Pplat和(或)  高VT使肺组织过度牵拉（over strech）或因终末小气道、肺泡随机械 通气周期性地开放和关闭,过度牵拉致肺泡上皮和内皮细胞广泛的机械性损伤，电镜和光镜 下可见类似AL-  I病理表现:肺间质和肺泡弥漫性水肿,伴肺出血、肺不张和肺透明膜形成；②对肺表面活性物（Punmonary  surfactant  PS）的影响：大VT使肺泡毛细血管膜因过度 扩张而致通透性增高,还可以导致渗入到肺泡腔中的血浆蛋白、红细胞碎片,以及中性粒细胞 和巨噬细胞活化后释放的磷脂酶等产物均可干扰和破坏PS而使之失活;而且大VT通气时,因 肺泡表面伸缩幅度过大可致磷脂膜断裂,从而使PS  中有活性的大聚体(large  aggregatesLAs)  转化为无活性的小聚体(small aggregates SAs)  ；③肺泡毛细血管应力衰竭（stress failure）：机械通气时MV  时VT  过大,使肺泡过度扩张，使毛细血管静水压因挤压而升高， 同时由于上述PS的异常致肺间质负压增大，因此毛细血管跨壁压急骤升高,破坏气血屏障， 即肺泡毛细血管应力衰竭。

1.3  肺不张伤(atelectrauma):肺不张伤主要是指低容积肺损伤,对急性肺损伤动物行机械 通气时,即使无过度充气,亦可造成原有肺损伤程度的加重,称谓低容量肺损伤.可能原因是

①小气道的反复开放和闭陷,使终末肺单位的剪切力(shear  stress)明显增高,导致上皮细 胞损坏;②肺组织病变的不均一性使通气分布不均,导致正常肺组织的过度通气,对临近不张的肺区产生很高的牵张力;③由于肺萎陷和肺泡腔内液体渗出可导致肺泡内氧分压降低和细胞的损伤;④肺表面活性物质被挤压排出肺泡腔.因此肺不张亦是诱发VILI重要原因.

1.4.  肺生物伤[3]（biotrauma）:  上述机械性因素使血管内皮细胞脱落,为炎性细胞活化和

与基底膜粘附并进而进入肺内创造了机会,  由此激发的炎症反应所致的肺损伤称为肺生物 伤,其表现与内毒素诱发的急性肺损伤有相似之处。它对VILI  的发展和最终结局也产生重要 的影响。除了炎性细胞以外，许多细胞因子也参与了VILI的形成，Tremblay等[4]在小鼠模型上发现损伤性通气（高潮气量和无呼气末正压zero  end-expiratory  pressure  ZEEP）引起 小鼠肺组织及支气管肺泡灌洗液中出现大量促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和MIP等。 机械通气使呼吸道上皮细胞和肺泡细胞受牵拉，肺泡巨噬细胞活化，从而释放炎症前细胞因 子如TNF-α、IL-1β、IL-8  ,始动肺部炎症反应,中性粒细胞的浸润和化学介质的产生。 Hirani等[5]发现,在参与ALI和ARDS  发病的众多的细胞因子中,白细胞介素-8  (  IL-8)  是中 性粒细胞向肺内募集最强的趋化因子,它主要由肺成纤维细胞、II型肺泡上皮细胞及肝细胞 产生,肺泡巨噬或其他细胞产生,并受局部组织供氧状态调节。由于炎症前细胞因子的相互作用,肺泡毛细血管膜的通透性增加以及表面活性物质的异常,导致肺水肿的形成[6.7]   。

2. 机械通气肺损伤的炎症反应机制：肺生物学损伤是近年来倍受关注的研究热点,研究发现 不适当的机械通气除可造成气压损伤、容积损伤和肺不张损伤等机械性损伤外,其最后的共同途径可能是诱发细胞和炎症介质介导的肺局部炎症反应,甚至引起损伤。近年来,进行机械信号转导机制研究认为机械刺激可引起细胞结构形态和膜通透性的改变,伴有各类酶原的激 活和上调胞内炎性因子的产生,甚至细胞凋亡或死亡,即机械力转化为生物损伤。

2.1肺生物学伤的发生机制 研究发现肺上皮细胞在受到机械刺激后,可产生大量的趋化因子和细胞因子并募集中性粒细胞、单核、巨噬细胞和淋巴细胞,引发肺部炎症反应,如白细胞介素1β( IL-1β)  、IL-8、IL-6、IL-2、干扰素γ(  INF-γ)  ,单核细胞趋化蛋白-1  (MCP-1)  ,巨噬细胞炎性蛋白-2

(MIP-2)  、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) ,单核粒细胞集落刺激因子等和核因子-κB (NF-κB) 激活,这种效应在合并炎症时更强烈[8.9]   。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学信号并传导入细胞的机制仍然不十分明确。机械通气时,细胞可能从表面分子构形改变、细胞 膜破坏和张力敏感性阳离子通道三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反应[10.11.12]。

2.1.1细胞膜的破坏

肺泡上皮细胞具有屏障功能和信息传导等功能,所以维持细胞膜的完整性对于细胞内外的信息至关重要.细胞膜结构的破坏使内皮细胞屏障功能受损,通透性增加,从而引起肺泡膜 破裂.Hinman  [13]认为机械通气时,过大的潮气量可以造成肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜的破坏,导 致细胞内游离Ca2＋大量外流,细胞外Ca2＋浓度升高,通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损 的Ⅱ型上皮细胞,导致其内Ca2＋浓度增高,进而激活蛋白激酶Cprotein  kinase  C  PKC)  ,最 终激活c-fos。通过c-fos  途径引发肺内炎症反应,  引起肺损伤。

2.1.2张力敏感性阳离子通道

离子通道开放是细胞对机械刺激的最早反应之一，阳离子通道的激活在肺损伤生物学 机制中起到重要作用。Parker  等[14]在研究高气道压损伤后所致血管通透性增加时发现,运 用非选择性张力敏感性阳离子通道阻滞剂钆可阻断胞膜上阳离子通道,导致微血管通透性降 低。由此可知机械牵张导致阳离子通道开放，钙离子内流增加，细胞内Ca2+浓度升高致使血管通透性升高,  可进一步导致肺水肿。Liu  等[15]的研究发现,  周期间歇性牵张胎鼠肺细胞, 可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速Ca2＋内流。Ca2＋是参与调节机械牵张诱导的细胞内信 号转导中最重要的分子之一,它作为第二信使进一步激活细胞内激活传导,从而促使炎症介 质基因大量表达和合成,导致肺的严重性损伤.

2.2机械牵拉对肺表面活性物质(PS)的影响肺泡表面活性物(pulmonary  surfactant,PS)是肺泡Ⅱ型细胞产生的磷脂蛋白复合 物，还具有改善氧和、降低肺泡表面张力、防止肺水肿等重要生理功能，此外PS还能抑制免 疫反应细胞功能，减少细胞因子释放和中性粒细胞的呼吸爆发，抑制增殖反应等抗炎作用。[16]对健康犬或兔行28～32 cm H2O吸气峰压的机械通气1～2 h，或对体外游离大鼠肺行潮气量为40ml/kg的机械通气30  min  后[17]   即可出现肺顺应性降低,同时测得肺灌洗液的表面张力升高。近年来研究发现机械通气,特别是高吸气峰压(PIP)  和大潮气量的通气模式对PS  的数量和质量都有不同程度影响,是引起VILI  的主要原因之一。其机理可能是:大潮气量通气时,因肺泡表面伸缩幅度过大可致磷脂膜断裂,从而使PS  中有活性的大聚体(LA)  转化为无活性的小聚体(SA) [18.19] ;高吸气峰压和大潮气量虽可促使Ⅱ型肺泡上皮释放PS  ,但由于呼气末肺泡表面积相对缩小,使PS  随呼吸不断被挤出肺泡腔而丢失。且高吸气峰压导致潮气量增加和肺组织扩张,使肺毛细血管和上皮通透性增加,血液中的蛋白和细胞进入肺间质和肺泡腔；血浆蛋白、红细胞膜碎片和中性粒细胞以及巨噬细胞活化后释放磷酸酶均可使PS  失活。关于机械牵拉导致细胞内基因表达的改变的机制十分复杂,这可能通过机械传导(mechanotrans  duction)机制而激活基因转录表达,细胞内Ca2＋、蛋白激酶C（PKC）、有丝 分裂源激活蛋白激酶（MAPK）家族、信号调节蛋白激酶（ERKs）、转录调节因子AP-1和核因 子NF-Kbdeng   多种成分参与这一过程，所以在大潮气量机械通气时亦可通过相似的机制激活多种细胞释放炎症介质，造成肺脏局部炎症反应，这些研究为机械通气导致肺损伤的“炎 症损伤”学说提供了有力依据.

3.呼吸机本身引起机械通气（VILI）肺损伤的相关因素

VILI的发生与呼吸机参数设定有很大关系，主要包括压包括吸气峰压（PIP），气道平台 压( Pplat)，平均气道压（Paw）呼气末正压( PEEP)  ，潮气量及吸入氧浓度。研究发现Pplat 较PIP  能更反映机械通气时肺泡所承受的最大压力,因为VILI大多发生于肺泡.肺泡容积过高是导致VILI的本质原因,故在监测VILI  危险性时,测定Pplat较测定PIP更好.临床上提倡 采取小VT  (5～7mlPkg)  的通气方法,从而允许PaCO2  在一定范围的升高,即所谓的“许可性高碳酸血症”,由于可显著降低肺泡压和减少肺泡扩张,从而防止VILI  的发生。小潮气量对 肺损伤的保护作用已基本成为共识.

研究发现,在实验性肺损伤模型和离体肺脏的保存过程中,即使是短时间的高浓度氧也 能加重肺损伤[20.21]  ,而降低氧浓度可减轻肺损伤[22]。高浓度氧除可以直接引起肺损伤外，还可以通过影响自由基和细胞因子的合成加重再灌注后肺损伤。高氧状态不同于生理状态,对 各种器官都有损伤,在可能引起缺血/  再灌注损伤的情况下应避免使用高浓度氧,以减轻脂 质过氧化和氧自由基损伤.

综上所述,除机械因素外，机械牵拉诱发细胞因子和炎性介质的释放最终导致弥漫性肺泡的损害。因此，怎样阻断机械作用引发的细胞内信号转导途径的激活，从而阻止大量炎症 细胞激活以及细胞因子的释放；保护性通气中呼吸机参数值的设置以及进一步研究抑制VILI 发病中炎症反应细胞的功能的药物,都是今后需要继续研究和解决的课题。