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七氟醚预处理对右肝癌切除患者肝脏缺血再灌注损伤的保护作用
【摘要】 目的 探讨七氟醚预处理对右肝癌切除患者肝脏缺血再灌注损伤的保护作用及其机制。 方法 择期全麻下行右肝癌手术切除患者40例，ASA I或II级，术中经第一肝门阻断，血流阻断时间10～30min，随机分为2组（n=20）：缺血再灌注组（IR组）和七氟醚预处理组（S组）。两组麻醉维持期间均保持脑电双频谱指数40~50。 S组麻醉诱导后吸入1MAC七氟醚（呼气末浓度），30min后洗脱15min。于麻醉诱导前（T0）、缺血再灌注即刻（T1）、1h（T2）、6h（T3）抽血测血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）的含量以及肝脏组织匀浆中丙二醛（MDA）含量和超氧化物岐化酶（SOD）活性，并行肝组织病理学观察。 结果 与麻醉诱导前比较，两组缺血再灌注即刻、1h、6h血清ALT、AST、LDH含量均显著增加（P＜0.05）；与IR组比较，S组肝脏缺血再灌注后相应各时点血清ALT、AST、LDH含量均降低，肝组织匀浆MDA含量减少，SOD活性增加（P＜0.05）；肝组织病理学损伤减轻。结论 七氟醚预处理对右肝癌切除患者肝脏缺血再灌注损伤有保护作用，可能与其抑制氧自由基生成，减少脂质过氧化有关。 【关键词】 七氟醚；肝脏；缺血再灌注损伤；最低肺泡有效浓度
责任作者：方才，E-mai: doctor_fc@yahoo.com.cn Protective effects of sevoflurane preconditioning on the right liver cancer ischemia reperfusion injury Xiang Huang, Yanhu Xie ,Zhonglu Cui, Cai Fang.. Department of Anesthesiology, The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University, Hefei, 230001) [Abstract] Objective To investigate the protection and mechanism of sevoflurane preconditioning on right liver cancer ischemia reperfusion injury. Methods Forty ASA I or II patients for right liver cancer operation in the technique blocks after the first liver gate,hepatic inflow occlusion time 10～30min, were allocated randomly into 2 group (n=20):ischemia reperfusion group (group IR) ,sevoflurane preconditioning group (group S). During maintenance of anesthesia， BIS value was maintained at 40-50 in both groups. In group S patients inhales 1MAC sevoflurane for 30 min followed by 15 min of wash-out after induction of anestheia. Serum levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and lactate dehydrogenase (LDH) were determined before induction of anestheia(T0) ,immediated ischemia-reperfusion（T1）,at 1h （T2）and 6h（T3）after ischemia-reperfusion. Superoxide dismutase (SOD) activities and malondialdehyde (MDA) content in liver tissue were measured,and histopathological changes of liver were determined. Result As compared to before induction of anestheia, the levels of serum ALT, AST, and LDH in both groups immediated ischemia-reperfusion,at 1h and 6h after ischemia-reperfusion were significantly higher; As compared to those of IR group, the serum levels of ALT,AST,LDH, and the content of MDA in liver tissue of the S group were lower, and the content of SOD was higher(P <0.05),the abnormal changesof themorphology of hepatocyte in the S group were reduced. Conclusion Sevoflurane preconditioning can protect right liver caner from ischemia and reperfusion injury. The protective mechanisms maybe related to reduceing the release of oxyradical and inhibiting the lipid peroxidation. [Key Words] Sevoflurane；Liver；Ischemia -reperfusion injury； Minimal alveolar concentration
Corresponding Author: Cai Fang, E-Mail: doctor_fc@yahoo.com.cn 肝脏缺血再灌注损伤(hepatic ischemia andeperfusion injury, HIRI) 是临床广泛关注的问题，肝切除、肝外伤、出血性休克和肝移植等均可引起HIRI，它直接影响到疾病的预后、手术成功率和病人存活率[1]。因此，如何预防或减轻HIRI具有重要的临床意义。七氟醚是一种新型的吸入麻醉药，已广泛应用于临床麻醉，最近研究显示七氟醚预处理对心、 脑 、肾、 肺的缺血再灌注损伤有保护作用，并且揭示了部分的作用机制[2-4]，但对HIRI的影响研究较少。本研究探讨七氟醚预处理对右肝癌切除患者HIRI的保护作用。 1 材料与方法 1.1 病例资料 本研究经本院伦理委员会批准和患者的知情同意。拟在全麻下择期行右肝癌切除患者40例，ASA I或II级，术中均行第一肝门阻断，阻断时间10～30min。随机分为2组（n＝20）：缺血再灌注（IR组）和七氟醚预处理组（S组）。心、肺、肾功能未见明显异常，肝功能Child-Pugh分级均为A级，肿瘤直径1.5cm～8.0 cm，所有患者经病理诊断证实为原发性肝细胞性肝癌。对于术中未进行肝门阻断、阻断时间在10min内、重复多次阻断肝门累计总时间超过60min、出血总量超过1500 ml的患者，均予以剔除，不计在入选范围内。 1.2 麻醉方法与术中管理 术前常规禁食6h，禁水2h。麻醉前30min肌肉注射咪达唑仑2mg和盐酸戊乙奎醚0.5mg。入室后开放静脉通路，常规监测心电图、平均动脉压（MAP）、脉搏血氧饱和度和脑电双频谱指数（BIS）。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.08～0.1mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，芬太尼8～10µg/kg及罗库溴铵0.6～0.8mg/kg，气管插管后行间歇正压机械通气，潮气量8～10ml/kg，呼吸频率12次/min，吸呼比1: 1.5，氧流量2L/min，维持呼气末二氧化碳30～35mmHg（1mmHg＝0.133kpa）。左侧桡动脉穿刺置管用于监测MAP，右侧颈内静脉穿刺置管用于采血。麻醉维持：静脉输注异丙酚50～100ug.kg－1.min－1和瑞芬太尼0.1μg.kg－1.min－1，间歇静脉注射维库溴铵0.04mg/kg。S组麻醉诱导后吸入1MAC七氟醚，30min后洗脱15min。术中静脉输注乳酸钠林格液和羟乙基淀粉130∕0.4氯化钠注射液10～12ml.kg－1.h－1，补充失血和失液量，晶胶比1：1，间断行血气分析，Hb＜80g/L或Hct＜24％时，输红细胞悬液。 1.3 标本采集及检测方法 分别于麻醉诱导前（T0）、再灌注即刻（T1）、1h（T2）、6h（T3），右侧颈内静脉取血样，3500r/min离心15min，取上淸，采用AU2700型全自动生化分析仪（Olympus 公司，日 本）测定血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）的含量。于再灌注1h取右肝组织约5g，分成两份，－20℃保存备用。一份冰浴中制成10％匀浆，4℃3500r/min离心10min，取上清，再用生理盐水按1：9稀释成1％组织匀浆，采用比色法测定丙二醛（MDA）含量，采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶的（SOD）活性（试剂盒均购自南京建成生物工程研究所）；另一份用10％甲醛固定石蜡包埋，4μm切片，HE染色，光镜下观察肝组织形态学改变。 1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件包进行处理，计量资料以均数±标准差（ 2 结果 2.1 两组患者一般情况各指标、肿瘤直径、肝门阻断时间、出血量及手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
2.2血清酶、SOD和MDA的变化 与麻醉诱导前比较（T0），两组缺血再灌注即刻（T1）、1h（T2）、6h（T3）血清ALT、AST、LDH含量均显著增加（P＜0.05）。S组与IR组比较，肝脏缺血再灌注后相应各时点ALT、AST、LDH含量均降低（P＜0.05）；肝组织匀浆MDA含量减少、SOD活性增加（P＜0.05），见表2、3。 2.3 肝组织病理学改变 光镜下可见，IR组肝细胞肿胀，肝窦扩张，有大量红细胞淤积，可见水肿变性和点状坏死，有大量炎性细胞浸润（图1）；S组肝组织结构尚清楚，肝细胞轻、中度水肿，少量炎性细胞浸润，但其程度和范围明显小于IR组（图2）。 3 讨论 肝脏缺血再灌注是外科常见的病理生理过程，可导致肝脏组织坏死、细胞凋亡、肝功能下降甚至衰竭[1]。最近研究[4]显示在使用七氟醚等吸入性麻醉药后，肝脏缺血再灌注损伤减轻, 体现在各肝细胞酶指标明显下降, 提示吸入性麻醉药可能具有肝保护作用。研究结果表明, 与麻醉前比较，两组于缺血再灌注后各时点ALT、AST和LDH水平明显升高, 表明随着肝缺血再灌注的发生，肝细胞功能受到严重损害；但S组与IR组相比，缺血再灌注后各时点 ALT、AST和 LDH 水平明显下降，提示七氟醚预处理对缺血再灌注的肝细胞有保护作用。在本研究中，我们仅选择了1 MAC 的七氟醚吸入，主要是考虑这一剂量范围具有临床相关性，而更高浓度的吸入虽有可能进一步增强其效果[6]，但随之带来的不良反应也相应增加[7]。 HIRI的发生机制复杂，受多种因素影响。氧自由基急剧升高及其引发的脂质过氧化反应是主要影响因素[6]。肝脏缺血再灌注时，机体通过多种途径产生大量氧自由基，引起细胞生物膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，导致机体组织损伤，而超氧化物歧化酶(Super－oxide dismutase , SOD)则能清除氧自由基，保护细胞免受损伤，对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用[6]。丙二醛 (malondialdehyde, MDA)是自由基攻击生物膜引发的脂质过氧化反应产物，组织中的含量可反映脂质过氧化程度，间接地反映出细胞受自由基攻击和损伤的程度[8]。本研究IR组SOD显著降低而MDA显著升高亦证明了这一点；与IR 组比较，S组SOD升高而MDA降低，说明临床麻醉剂量的七氟醚预处理能减轻肝脏缺血再灌注中氧自由基介导的组织脂质过氧化反应，这可能是七氟醚预处理减轻HIRI的机制之一。 本研究结果表明，七氟醚预处理对于HIRI有一定的保护作用，这可能是通过抑制氧自由基生成，减少脂质过氧化来实现的，对于七氟醚预处理使用最佳浓度以及其保护机制还有待于进一步研究。此外，本研究只观察了七氟烷预处理对再灌注后1h、6h时间点的结果，而对更长时间再灌注（再灌注晚期）损伤的影响仍需进一步探讨。 参考文献 [1] Kin H,Zhao ZQ,Sun HY,et al.Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J].Cardiovasc Res,2004,62:74-85. [2] Zaugg M , Lucchinetti E, Spahn DR , et al. Volatile anesthetics mimic cardiac preconditioning by priming the activation of mitochondrial K2ATP channels via multiple signaling pathways[J].Anesthesiology, 2002,97:4-14. [3] Pape M , Engelhard K, Eberspacher E, et al. The longterm effect of sevoflurane on neuronal cell damage and expression of apoptotic factors after cerebral ischemia and reperfusion in rats[J].Anesth Analg,2006 ,103:173-9. [4]孙艳红，崔湧，王俊科．七氟醚对在体大鼠肺缺血－再灌注损伤的影响[J].临床麻醉学杂志,2006,22:125-7. [5] 黄施伟, 李士通, 王莹恬, 等．异氟烷预处理对大鼠肝窦内皮缺血再灌注损伤的影响[J] ．中华麻醉学杂志, 2007, 27(4):347-51. [6] Payne RS,Akca O ,Roewer N ,et al. Sevoflurane-induced preconditioning protects against cerebral ischemic neuronal damage in rats[J].Brain Res,2005 ,1034:147-52. [7]夏明，董海龙，谢克亮，等．七氟醚后处理对局灶性脑缺血-再灌注损伤的保护作用．临床麻醉学杂志[J], 2008, 24(5):434-6. [8]LarsenM,Webb G Kennington S, et al．Mannitol in cardioplegiaas an oxygen free radical scanvengermeasured by malondialdehyde[J]. Perfusion,2002,17(1): 51 - 56.
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