近年来的研究发现脂溶性的维生素D（Vit D）不仅是调节钙、磷代谢的关键因子，在免疫调节、降低感染、冠心病、高血压以及癌症风险等方面也发挥着至关重要的作用。另一方面，人群中Vit D缺乏非常普遍，已有研究证实Vit D缺乏是重症加强治疗病房（ICU）内患者死亡的独立危险因素。本文通过文献复习，对当代重症医学Vit D的研究现状做一综述，以期引起对ICU内危重患者Vit D缺乏的重视。

1 Vit D的代谢

Vit D是类固醇的衍生物，是人体所必需的一种营养物质，可分为Vit D₂（麦角钙化醇）和Vit D₃（胆钙化醇）。Vit D₂多含于植物性食物中；Vit D₃来源于蛋黄、鱼肝油等动物性食物。人体皮肤和脂肪组织中的7-脱氢胆固醇经阳光（紫外线）照射下经光化学反应，在皮肤中转化成Vit D。Vit D₂及Vit D₃经肝细胞微粒体内的25-羟化酶作用形成25（OH）D₃，后者再经肾脏近曲小管上皮细胞线粒体内的1-α羟化酶羟化后形成Vit D的活性形式1,25（OH）₂D₃。1,25（OH）₂D₃与其受体（VDR）结合后，促进肠道和肾脏对钙、磷的吸收和转运，提高血清钙、磷含量。甲状旁腺激素（PTH）与Vit D之间有着紧密的联系：PTH增加肠钙的吸收，刺激肾脏合成1,25（OH）₂D₃，在一定的范围内，血清中25（OH）D₃浓度与PTH浓度呈负相关^[1]。

2 Vit D与免疫调节

2.1 Vit D的免疫调节作用

Vit D与VDR结合后方能发挥生物学效应，VDR为类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的成员，分为核受体与膜受体。前者主要参与钙磷平衡的维持，后者则通过影响基因的表达来调节蛋白质的合成。VDR遍及全身，广泛分布于小肠、甲状旁腺、胰腺、垂体、胎盘、心肌、动脉、骨髓细胞等全身多个器官组织^[1]，Vit D与VDR结合后除了经典的调节钙磷代谢、骨钙动员与沉积作用外还可以调控细胞有丝分裂，抑制多种组织细胞增殖、分化和改变细胞生物学功能、调控肾素血管紧张素系统、抑制血管生成、改善肌肉强度等。

2.2 Vit D的免疫调节机制

另外，研究发现Vit D可改善失衡的Th₁/Th₂细胞的比例。1,25（OH）₂D₃通过抑制树突状细胞的成熟，减少对CD₄细胞抗原递呈的能力，进一步抑制CD4细胞向Th1、Th17转化，从而促进Th2的生成^[2]；Vit D₃还可通过树突状细胞影响T细胞分化，即1,25（OH）₂D₃抑制树突状细胞的分化与成熟，下调共刺激分子CD₄₀、CD₈₀及CD₈₆的表达，降低细胞的抗原递呈，抑制T细胞的活性^[5]。研究表明，1,25（OH）₂D₃通过抑制外周血淋巴细胞IL-2与γ-干扰素的分泌、抑制TNF-α与IL-12的生成，使Th1细胞减少并抑制其活性，从而使Th1/Th2平衡发生改变^[6]。总之，1,25（OH）₂D₃是通过调节感染早期细胞因子的生成、抑制Th1细胞活性、增加Th2细胞的数量、调节Th1/Th2平衡和诱导免疫耐受来影响感染的进程的。

3. Vit D缺乏的流行病学调查

尽管目前关于25（OH）D₃的最佳血清浓度还没有达到共识，但大多数专家的意见为Vit D缺乏的定义为血清中25（OH）D₃浓度≤20ng/mL^[7]。世界范围内Vit D缺乏广泛存在：在美洲，18~29岁的青年人中，Vit D的缺乏达36%；而在15~49岁的黑人妇女中，Vit D缺乏高达42%；49~83岁的门诊患者中，Vit D缺乏达41%。在欧洲，Vit D缺乏的发生率则更高：健康成人为28%~100%，住院患者为70%~100%^[8]。Buell等^[9]对接受家庭护理的318例老年人进行的横断面研究发现，Vit D缺乏的发生率为58.8%；2009年Lee等^[10]报道了ICU住院患者Vit D缺乏的发生率达67%，而Nierman等^[11]对49例机械通气的慢性危重患者的调查发现Vit D缺乏的发生率更是高达92%。同年，Lee等^[12]又提出了由于Vit D缺乏导致ICU内危重患者病死率增高。导致Vit D缺乏的原因有多种，O'Shea等^[13]对290例内科住院患者Vit D缺乏的流行病学调查及相关危险因素的评估，发现Vit D缺乏的发生率为57%，而Vit D摄入量不足、阳光照射少、长期住慢性病病房、抗癫痫治疗、透析、合并肾病综合征、高血压、糖尿病、冬季、高PTH、低血钙、低蛋白血症均是Vit D缺乏的危险因素。而Melamed等^[14]对13331例接受营养问卷调查的健康成人进行横断面研究发现，Vit D缺乏是心血管病及肿瘤患者死亡的独立危险因素。

4. Vit D对危重症的影响

4.1 Vit D与感染

由于ICU内危重患者多存在免疫功能紊乱，因此更易发生医院获得性感染，如呼吸机相关性肺炎、导管相关性感染及全身性感染。Møller等^[15]的研究显示，Vit D缺乏是全身性感染的一个危险因素，在分别应用盲肠结扎穿孔术、静脉注射脂多糖复制全身性感染的大鼠模型中，应用Vit D治疗可改善继发于全身性感染的DIC时的凝血功能障碍，延缓DIC的进程。Jeng等^[3]比较ICU内24例诊断为全身性感染患者与25例非全身性感染患者时发现，全身性感染组血清中25（OH）D₃、LL-37、Vit D结合蛋白浓度较非全身性感染组明显降低，从而得出了在全身性感染的早期保持合适的Vit D浓度对先天性免疫尤为重要的结论。而2005年Black等^[16]对14000例美国人群进行有关营养健康的横断面研究，结果发现肺功能与血清中25（OH）D₃浓度呈正相关；Janssens等^[17]的研究也证实了这一点，并提出了Vit D可能通过降低气道炎症反应来改善COPD患者的预后。Sutherland等^[18]对54例哮喘患者测定其血清中Vit D浓度，并评估肺功能、气道高反应性以及对激素治疗的反应，结果发现Vit D浓度稍高（25（OH）D₃＞30ng/mL）的哮喘患者肺功能要强于低浓度（25（OH）D₃≤30ng/mL）者，且对激素治疗的反应更好些；此外，哮喘的严重程度与Vit D浓度呈负相关。因此，认为Vit D浓度降低增加了气道的炎症反应。2009年Lee等^[12]提出了一个假想的模型来诠释Vit D在危重患者中所扮演的角色：正常状态时，机体的靶细胞可形成更多的1,25（OH）₂D₃来满足机体的需要，但在危重症状态下，由于Vit D的缺乏，PTH-Vit D轴上调受阻，这将导致代谢紊乱、免疫失调，最终发生多器官功能衰竭，从而增加ICU内危重患者的病死率。

4.2 Vit D与骨质疏松性骨折

ICU内高龄患者是骨质疏松性骨折的高危人群，而补充Vit D及钙剂能预防骨质疏松性骨折的发生，众多的临床观察发现，因Vit D缺乏而导致的骨折绝非少见。Harwood等^[19]进行的一项前瞻性随机对照研究纳入了150例髋部骨折术后的老年女性患者，随访1年，结果发现补充Vit D组血清25（OH）D₃浓度增高，骨密度亦较对照组有所增加，两组差别具有统计学意义。2007年Tang等^[20]的一项包括52625例患者的荟萃分析显示，补充钙和Vit D可使不同类型的骨折发病风险降低12%，补充Vit D≥800IU的患者发生骨折的风险明显小于补Vit D剂量＜800IU的患者，这提示了骨折的发病风险与Vit D的应用呈量效关系。综合多个研究，大部分均倾向于补充钙和Vit D能预防骨折的发生。故2008年美国骨质疏松症基金会建议对具有Vit D缺乏风险的高危患者（如老年、慢性病、久居养老院等）应补充Vit D。

4.3 Vit D与心血管疾病

Teng等^[21]对51037例血液透析患者进行研究发现，应用Vit D可使治疗组心血管病的病死率明显降低（7.1% vs 14.6%）。Dobnig等^[22]进行的一项前瞻性队列研究纳入了3258例冠脉造影术患者，结果发现，血清中25（OH）D₃浓度较低组，其心血管疾病的病死率明显高于25（OH）D₃浓度较高组（分别为HR 2.22，95%CI 1.57~3.13；HR 1.82，95%CI 1.29~2.58）。Giovannucci等^[23]对18225例年龄在40~75岁的心血管病患者进行前瞻性研究，随访10年，结果发现，与正常组相比，Vit D缺乏组心梗的发病风险明显增高（RR 2.42，95%CI 1.53~3.84，P＜0.001）。

4.3  其他

近年来，时有关于Vit D对消化系统、脑血管等多个系统均存在有利影响的报道：①Buell等^[9]进行的横断面调查纳入了2003~2007年间接受家庭护理的318例老年人，在对年龄、种族、性别、体重指数和教育等变量进行校正后，发现痴呆（OR=2.3）、阿尔茨海默病（OR=2.5）、卒中（OR=2.0）风险升高与Vit D缺乏有关。②欧洲癌症与营养的前瞻性调查纳入了西欧10个国家超过52万例参与者，对其中的1248例入组后发生结直肠癌的患者与相同例数的对照者进行匹配，发现结直肠癌风险与血浆中25（OH）D₃浓度之间呈强烈的反向、线性、剂量相关关系^[24]。③Pittas等^[25]的研究提出胰岛素抵抗、2型糖尿病的发生与Vit D缺乏显著相关。④Vit D对免疫系统的调节作用也已在多种自身免疫病中得到印证，如类风湿性关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、炎症性肠病等^[2]。

五、展望

综上所述，Vit D在危重患者研究方面的结果令人振奋，由于Vit D在疾病发生发展的各个环节发挥重要的作用，使其不仅能降低ICU内多器官衰竭的病死率，还能预测疾病的严重程度及预后。作为一种廉价而安全的药物，可以预见Vit D在危重患者中具有广阔的应用前景，可以作为ICU的一种辅助治疗手段，我们期待着更多关于Vit D对危重患者治疗循证医学方面的证据，尤其是多中心、随机、双盲、对照的前瞻性研究，我们有理由相信Vit D的应用前景更加光明。

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