硬膜外阻滞或腰麻一硬膜外联合阻滞是目前最有效、也最值得推荐的分娩镇痛方式^（1）,对产妇和新生儿的不良反应相对较小。大多数单位都采用低浓度局麻药(0.0625～0.125% 布比卡因或罗哌卡因)复合阿片类镇痛药(2ug/ml芬太尼)行硬膜外阻滞,或者小剂量局麻药(2.5mg布比卡因或罗哌卡因)与小剂量阿片类药物(1.5ug苏芬太尼或25ug芬太尼)联合蛛网膜下腔(鞘内)给药之后再行硬膜外镇痛。除了局麻药和阿片类镇痛药外,硬膜外或鞘内注入其它一些药物可达到延长镇痛时间、改善镇痛质量和(或)减少局麻药及阿片类镇痛药用量的目的。

新斯的明是胆碱酯酶抑制剂,椎管内给药,通过抑制脊髓背角内源性乙酰胆碱(Ach)的分解,使作用于Ach受体的药物浓度升高而抑制伤害性信息的传递,产生抗伤害效应。

鞘内给药的研究表明,尽管新斯的明与局麻药及阿片类镇痛药有协同作用,但鞘内注射剂量即使低至10ug时仍存在严重的胃肠道副反应(恶心、呕吐、腹泻等),而这个剂量已经不能增强布比卡因的镇痛作用了,因此鞘内注射新斯的明不能作为常规的给药方式用于分娩镇痛^（2）。

硬膜外腔单独注射新斯的明时,剂量较小则镇痛作用不明显,达到750ug时可产生47min左右的有效镇痛,但产妇的胃肠道不良反应会有所增加^（3）。与局麻药合用,4ug/kg新斯的明复合10mg罗哌卡因可产生与20mg罗哌卡因等效的镇痛,却没有明显的副作用^（4）。与10ug苏芬太尼联合给药,500ug新斯的明(约6～7ug/kg)可产生与硬膜外注射20ug苏芬太尼相同的镇痛作用(10min内有72%、15min内有85%的产妇VAS疼痛评分降至30mm以下,平均持续时间119min),与单用20ug苏芬太尼相比,瘙痒及恶心呕吐的副反应大大降低,并且没有明显的呼吸、循环及其它不良反应,对分娩方式及新生儿也没有明显影响。将新斯的明剂量减至250ug则无效,增加至750ug也不能进一步增强苏芬太尼的镇痛作用⁽⁵⁾。2%利多卡因3ml作为硬膜外试验剂量可以加快新斯的明、苏芬太尼混合液的起效,并延长其镇痛持续时间,而对运动功能的影响相对较小^（6）。

可乐定是α₂肾上腺素受体激动剂,椎管内给药时,作用于脊髓背角α₂受体通过突触后机制产生抗伤害效应。鞘内给药的研究表明,15～45ug可乐定不能明显延长布比卡因+芬太尼冂或罗哌卡因+苏芬太尼网的镇痛时间,却可能造成产妇明显的低血压,从而影响到胎儿及新生儿的转归。因此,不推荐可乐定鞘内给药用于分娩镇痛。

改为硬膜外给药,单独注射可乐定时,剂量较小则无明显镇痛作用,剂量达到150ug可产生约1h左右的有效镇痛,但产妇低血压、镇静及胎心率异常的发生率明显增加^（3）。与局麻药联合使用时,可乐定增强硬膜外罗哌卡因镇痛的作用呈剂量依赖性,注射30ug可乐定可将罗哌卡因的最低局部镇痛浓度(MLAC)从0.097%下降至0.081%；而60ug可乐定可将罗哌卡因的MLAC显著降至0。O35%,但是同时可能会增加产妇低血压及镇静的发生率,尽管如果及时处理,低血压不会对产妇及胎儿产生明显影响:更高剂量的可乐定由于可能增加胎儿心动过缓的发生率,因此是不可取的^（9）。Roelants等的研究^（3）表明,不复合局麻药时,硬膜外单次注射75u g可乐定+500u g新斯的明可产生90min左右的有效镇痛,并且没有镇静、低血玉以及胃肠道等不良反应,对分娩及新生儿也没有明显影响与新斯的明相比,可乐定能明显减少之后硬膜外局取药的使用量。离体实验^（10）表明,阿片类镇痛药如阿芬太尼和常用的局庥药如布比卡因、罗哌卡因能明显抑制大鼠子宫平滑肌对催产素的收缩反应,而可乐定对子宫平滑肌没有影响,因此可乐定明显减少硬膜外局麻药用量的作用在分娩镇痛中应该是很有意义的。

三、肾上腺素

一般认为硬膜外肾上腺素对局麻药镇痛的强化作用是由于其局部缩血管效应,延缓了局麻药吸收入血的结果。但研究发现,在没有局麻药的情况下,硬膜外肾上腺素本身依然能产生一定的镇痛作用,其机制可能与脊髓背角α2受体激活有关^（11）。

研究表明,硬膜外注射66ug肾上腺素(1∶30万)可使布比卡因的MLAC从0.09%降至0.065%,但是并不能延长布比卡因的镇痛持续时间,并且也可能造成产妇血压降低和胎心率减慢,尽管这种有统计学意义的变化临床意义尚不显著。产妇血压降低是由于肾上腺素吸收入血后,其u受体激动效应占优势导致外周血管阻力下降而产生的,而u受体的激活也可能抑制子宫收缩强度,从而影响产程进展^（11）。最近的研究表明,更低剂量的肾上腺素(1:80万)加入左旋布比卡因和苏芬太尼混合溶液进行PCEA,虽然能强化硬膜外的镇痛效果.但同时会加重运动阻滞程度,并造成新生儿1min、5minApgar评分降低^（12）。鉴于上述这些潜在的副作用,肾上腺素用于墁漠外分娩镇痛的临床价值似乎不大。

鞘内给药的研究表明,肾上腺素12.5～100ug延长布比卡因镇痛时同的作昭是相似的,大剂量(100ug)不仅无助于延长布比卡因或芬太尼的镇痛时间,反而造成产妇严重呕吐并加重下泣运动阻滞.因此是不可取的^（13）,12.5ug也许是个合适的辅内给药剂量,因为用药量小,几乎不可能发生前面所述的其吸收入血引起的副作用^（14）。

近年来有大量的实验及临床研究证实咪唑安定椎管内给药的镇痛作用,其抗伤害效应主要是通过激活脊髓u一氨基丁酸(GABA)受体介导的。

通过对1100例病人(其中547例鞘内注射了2mg咪唑安定)的前瞻性研究,Tuckcr等^（15）没有发现鞘内咪唑安定会增加术后神经系统的并发症,因此又将该药鞘内注射用于分娩镇痛。研究结果表明,单独鞘内注射2mg咪唑安定没有明显的镇痛作用,但是与10ug芬太尼合用却能明显增强芬太尼的镇痛作用,延长其镇痛时间(平均从38min延长至92min),而对产妇的血压和下肢运动不会产生影响,也不会增加母亲和胎儿的其他不良反应^（16）。这些研究发表后引起了激烈的争论,争论的焦点是鞘内咪唑安定的安全性。早先的动物实验从组织病理学及动物行为学角度均表明鞘内咪唑安定存在一定的神经毒性^（17）。但是Tucker等^（15）到认为问题不在咪唑安定本身,而是用药剂量。因为即使天然存在的维护神经系统正常功能的某些非常重要的肽类和氨基酸,高浓度时仍然可能产生神经毒性作用,而咪唑安定2mg(大约0.O3mg/kg)明显低于前述动物实验中采用的剂量,在547例病人中进行一个月的临床观察也未发现其与术后神经系统并发症有关,因此可以认为是个安全的剂量；另外动物实验的结果如何推及到人体本来就是个复杂的过程,简单的类比和推论不一定正确。尽管如此,Lin认为有关鞘内咪唑安定的安全性依然存在争议,Tucker等的研究中虽然没有患者出现神经并发症,但并不排除人体鞘内注射咪唑安定可能存在的长期组织毒性,所以在将这些研究结果应用到临床工作时一定要谨慎^（17）。

镁盐是一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂,当静脉给药时不会通过血脑屏障。动物实验表明,鞘内注射硫酸镁通过阻断脊髓背角NMDA谷氨酸通道从而增强阿片类镇痛药的抗伤害效应,并且鞘内给药的安全性也得到证实。Buvanendran等^（18）选择52例产妇研究鞘内50mg硫酸镁对25ug芬太尼镇痛效应的影响,结果表明硫酸镁能明显延长芬太尼的镇痛时间(平均从60min延长至75min),而没有增加产妇和新生儿的不良反应。Bilir等^（19）在芬太尼硬膜外术后镇痛的研究中发现,加甲硫酸镁持续硬膜外输注可以明显减少芬太尼的用量而无任何副作用,这提示分娩镇痛时复合硫酸镁持续硬膜外输注可能也是有益的,尤其对妊高症产妇,因为硫酸镁静脉注射原本就是治疗妊高症尤其是先兆子痫的常规方法。

急、慢性疼痛动物模型的实验研究证实鞘内注射腺苷具有抗伤害效应，这一作用主要是通过位于脊髓背角的高浓度腺苷受体产生的。而对健康志愿者和患者的研究中,鞘内注射的500～2000ug腺苷可抑制试验诱发的缺血和炎性疼痛以及慢性神经病理性疼痛^（20）。并且静脉注射腺苷可安全有效地纠正产妇的室上性心动过速。因此，Rane等^（21）选择24例产妇研究鞘内注射500ug腺苷是否能强化10ug苏芬太尼的镇痛作用，然而没有得出阳性的结果，苏芬太尼组的镇痛持续时间与联合用药组没有冥想差异（89±56min vs.99±54min）,疼痛减轻的程度两组也一样。当然在对腺苷的作用进行否定之前有几个问题需要考虑,包括该研究样本量大小是否合适、更高剂量的腺苷对苏芬太尼的作用会有怎样的影响等,也许值得进一步研究。

结语:尽管已有这些研究为临床应用提供了参考,但是因为涉及的样本量大多较小,这些药物的安全性、有效性及临床应用的价值依然值得进一步研究,在将这些药物用于椎管内尤其是鞘内给药分娩镇痛时,仍应谨慎。